Anastrozole Denk 1 mg

Anastrozole

COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE (début page)

Substance active : anastrozole

Chaque comprimé pelliculé contient 1 mg d'anastrozole.

Excipient à effet notoire :

Chaque comprimé pelliculé contient 90 mg de lactose monohydraté. Pour la liste complète des excipients.

FORME PHARMACEUTIQUE (début page)

Comprimé pelliculé

Comprimés pelliculés de couleur blanche à blanc cassé, ronds, biconvexes.

INDICATIONS (début page)

Anastrozole Denk 1 mg est indiqué dans le :

• Traitement du cancer du sein avancé positif aux récepteurs hormonaux chez la femme ménopausée ;
• Traitement adjuvant du cancer du sein invasif positif aux récepteurs hormonaux à un stade précoce chez la femme ménopausée ;
• Traitement adjuvant du cancer du sein invasif positif aux récepteurs hormonaux à un stade précoce chez la femme ménopausée ayant déjà reçu un traitement adjuvant par tamoxifène pendant 2 à 3 ans.

POSOLOGIE (début page)

Posologie

La dose recommandée d'Anastrozole Denk 1 mg chez l'adulte, y compris chez les patientes âgées, est de 1 comprimé de 1 mg une fois par jour.

Dans le cancer du sein invasif positif aux récepteurs hormonaux au stade précoce chez les femmes ménopausées, la durée recommandée du traitement hormonal adjuvant est de 5 ans.

Populations spéciales

Population pédiatrique

Anastrozole Denk 1 mg n'est pas recommandé chez les enfants et les adolescents en raison de données de sécurité et d'efficacité insuffisantes.

Insuffisance rénale

Aucune modification posologique n'est recommandée chez les patientes présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Anastrozole Denk 1 mg doit être utilisé avec prudence chez les patientes souffrant d'une insuffisance rénale sévère.

Insuffisance hépatique

Aucune modification posologique n'est recommandée chez les patientes présentant une insuffisance hépatique légère. La prudence est recommandée chez les patientes présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère.

Mode d'administration

Anastrozole Denk 1 mg doit être pris par voie orale.

CONTRE-INDICATIONS (début page)

Anastrozole Denk 1 mg est contre-indiqué chez :

• les femmes enceintes ou allaitantes ;
• les patientes présentant une hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

MISES EN GARDE SPECIALES ET PRECAUTIONS D'EMPLOI (début page)

Généralités

Anastrozole Denk 1 mg ne doit pas être utilisé chez les femmes non ménopausées. La ménopause doit être biologiquement confirmée (taux d'hormone lutéinisante [LH], taux d'hormone folliculo-stimulante [FSH] et/ou taux d'estradiol) chez toutes les patientes dont le statut ménopausique est incertain. Il n'existe pas de données supportant l'utilisation d'Anastrozole Denk 1 mg en association avec des analogues de la LHRH.

L'utilisation concomitante du tamoxifène ou de médicaments contenant des estrogènes et d'Anastrozole Denk 1 mg doit être évitée, car ceci pourrait réduire l'effet pharmacologique d'Anastrozole Denk 1 mg.

Effets sur la densité minérale osseuse

L'anastrozole abaissant les taux plasmatiques des estrogènes endogènes, Anastrozole Denk 1 mg peut entrainer une diminution de la densité minérale osseuse avec un risque accru de fracture comme con- séquence possible.

Chez les femmes ostéoporotiques ou avec un risque plus élevé d'ostéoporose, la densité minérale osseuse doit être évaluée au début du traitement et ensuite à intervalles réguliers. Lorsqu'indiqué, un traitement de l'ostéoporose ou une prophylaxie doit être instauré et soigneusement surveillé. L'utilisation de traitements spécifiques, p. ex. des bisphosphonates, peut éventuellement empêcher la poursuite de la perte minérale osseuse due à l'anastrozole chez la femme ménopausée et peut être envisagée.

Insuffisance hépatique

L'anastrozole n'a pas été évalué chez les patientes ayant un cancer du sein et souffrant d'une insuffisance hépatique modérée ou sévère. L'exposition à l'anastrozole peut être augmentée chez les patientes présentant une insuffisance hépatique; la prudence est requise lors de l'utilisation d'Anastrozole Denk 1 mg chez les patientes présentant une insuffisance hépatique modé- rée à sévère. Le traitement doit être basé sur une évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque pour chaque patiente.

Insuffisance rénale

L'anastrozole n'a pas été évalué chez les patientes ayant un cancer du sein et souffrant d'une insuffisance rénale sévère. L'exposition à l'anastrozole n'est pas augmentée chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère (DFG < 30 mL/min, ; chez les patientes présentant une insuffisance rénale sévère, la prudence est requise lors de l'utilisation d'Anastrozole Denk 1 mg.

Population pédiatrique

Anastrozole Denk 1 mg n'est pas recommandé chez les enfants et les adolescents, car sa sécurité d'emploi et son efficacité n'ont pas été établies dans ce groupe de patients.

Anastrozole Denk 1 mg ne doit pas être administré aux garçons présentant un déficit en hormone de croissance en plus d'un traitement par hormone de croissance. L'efficacité et la sécurité d'emploi n'ont pas été démontrées dans l'étude clinique pivot (voir rubrique 5.1). L'anastrozole réduisant les taux d'estradiol, Anastrozole Denk 1 mg ne doit pas être administré aux filles présentant un déficit en hormone de croissance en plus d'un traitement par hormone de croissance. Aucune donnée à long terme n'est disponible concernant la sécurité chez l'enfant et l'adolescent.

Lactose

Ce médicament contient du lactose. Les patientes présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

INTERACTIONS AVEC D'AUTRES MEDICAMENTS ET AUTRES FORMES D'INTERACTIONS (début page)

In vitro, l'anastrozole inhibe les cytochromes CYP1A2, 2C8/9 et 3A4. Les études cliniques avec la phénazone et la warfarine ont montré que l'anastrozole à la dose de 1 mg n'inhibait pas de façon signi- ficative le métabolisme de la phénazone et de la warfarine-R et S, indiquant ainsi qu'il est peu pro- bable que l'administration d'Anastrozole Denk 1 mg avec d'autres médicaments entraine des interac- tions médicamenteuses cliniquement significatives ayant pour origine les cytochromes CYP.

Les enzymes responsables du métabolisme de l'anastrozole n'ont pas été identifiées. La cimétidine, un inhibiteur faible et non spécifique des cytochromes CYP, n'a pas modifié les concentrations plasma- tiques de l'anastrozole. L'effet des inhibiteurs puissants du cytochrome CYP est inconnu.

Une revue de la base de données de sécurité issues des études cliniques n'a pas révélé d'interaction cliniquement significative chez les patientes sous Anastrozole Denk 1 mg recevant également d'autres médicaments fréquemment prescrits. Il n'y a pas eu d'interaction cliniquement significative avec les bisphosphonates.

L'administration concomitante de tamoxifène ou de médicaments contenant des estrogènes et d'Anastrozole Denk 1 mg doit être évitée, car ceci est susceptible de réduire son action pharmacologique.

FERTILITE, GROSSESSE ET ALLAITEMENT (début page)

Grossesse

À ce jour, il n'existe aucune donnée sur l'utilisation d'anastrozole chez les femmes enceintes. Les études effectuées chez l'animal ont montré une toxicité sur les fonctions de reproduction (voir ru- brique 5.3). Anastrozole Denk 1 mg est contre-indiqué pendant la grossesse.

Allaitement

À ce jour, il n'existe aucune donnée sur l'utilisation d'anastrozole pendant l'allaitement. Anastrozole Denk 1 mg est contre-indiqué pendant l'allaitement.

Fertilité

Les effets de l'anastrozole sur la fertilité dans l'espèce humaine n'ont pas été étudiés. Les études ef- fectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction.

EFFETS SUR L'APTITUDE A CONDUIRE DES VEHICULES ET A UTILISER DES MACHINES (début page)

Anastrozole Denk 1 mg n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhi- cules et à utiliser des machines. Des cas d'asthénie et de somnolence associées à l'utilisation d'anastrozole ont toutefois été signalés et la prudence est donc recommandée lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines en cas de persistance de tels symptômes.

EFFETS INDESIRABLES (début page)

Le tableau suivant présente les effets indésirables issus des études cliniques, des études post- commercialisation ou des déclarations spontanées. Sauf indication contraire, les groupes de fréquence ont été calculés à partir du nombre d'événements indésirables rapportés dans une large étude de phase III, portant sur 9 366 patientes ménopausées présentant un cancer du sein opérable et ayant reçu un traitement adjuvant pendant 5 ans (étude ATAC : Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination).

Les effets indésirables listés ci-dessous sont classés par fréquence et par classe de systèmes d'organes (SOC). Les groupes de fréquence sont définis selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, <1/1 000) et très rare (< 1/10 000). Les effets indésirables les plus fréquents étaient : céphalées, bouffées de chaleur, nau- sées, éruptions cutanées, douleurs/raideurs articulaires, arthrite et asthénie.

Tableau 1 Effets indésirables par classe de systèmes d'organes et fréquence

* Dans les études cliniques, un nombre plus élevé de cas de syndrome du canal carpien a été observé chez les patientes traitées par anastrozole comparé aux patientes recevant du tamoxifène. Cepen- dant, la majorité de ces événements sont survenus chez des patientes ayant des facteurs de risque identifiables pour l'apparition de cette maladie.

** Aucun cas de vascularite cutanée ou de purpura de Henoch-Schonlein n'ayant été observé dans l'étude ATAC, la fréquence de ces événements peut donc être considérée comme « rare » (≥ 0,01 % et < 0,1 %) sur la base de l'estimation la moins favorable.

*** Des saignements vaginaux ont été fréquemment rapportés, principalement chez les patientes ayant un cancer du sein avancé, au cours des toutes premières semaines suivant le relais du traitement hormonal existant par anastrozole. En cas de persistance des saignements, il faut envisager une évaluation complémentaire.

Le tableau ci-dessous présente la fréquence des effets indésirables pré-spécifiés dans l'étude ATAC après un suivi moyen de 68 mois, indépendamment du lien de causalité avec le traitement, rapportés chez les patientes recevant le traitement de l'étude et jusqu'à 14 jours après l'arrêt du traitement de l'étude.

Tableau 2 : Événements indésirables pré-spécifiés dans l'étude ATAC

Après un suivi moyen de 68 mois, les taux de fractures observés étaient respectivement de 22 pour 1 000 patiente-années et 15 pour 1 000 patiente-années dans les groupes anastrozole et tamoxifène. Le taux de fractures observé sous anastrozole est similaire à celui rapporté dans les populations de femmes ménopausées d'âges correspondants. L'incidence de l'ostéoporose était de 10,5 % chez les patientes traitées par anastrozole et de 7,3 % chez les patientes traitées par le tamoxifène.

Il n'a pas pu être établi si les taux de fractures et d'ostéoporose observés dans l'étude ATAC chez les patientes sous anastrozole traduisent un effet protecteur du tamoxifène, un effet spécifique de l'anastrozole, ou les deux.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration.

Surdosage

L'expérience clinique liée à un surdosage accidentel est limitée. Dans les études effectuées chez l'animal, l'anastrozole a présenté une faible toxicité aigüe. Les essais cliniques ont été réalisés avec différents dosages d'anastrozole, jusqu'à une dose maximale de 60 mg en administration unique à des volontaires sains de sexe masculin et jusqu'à une dose journalière maximale de 10 mg administrée à des femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein à un stade avancé ; ces doses ont été bien tolé- rées. Aucune dose unique d'anastrozole entrainant des symptômes engageant le pronostic vital n'a été identifiée. En cas de surdosage, il n'existe pas d'antidote spécifique et le traitement doit être sympto- matique.

Dans la prise en charge d'un surdosage, il faut envisager la possibilité de la prise simultanée de plu- sieurs médicaments. Si la patiente est consciente, des vomissements peuvent être provoqués. La dia- lyse peut s'avérer utile, l'anastrozole n'étant pas fortement lié aux protéines. Les mesures générales de soutien, incluant la surveillance des fonctions vitales et la surveillance attentive de la patiente, sont indiquées.

PROPRIÉTÉS PHARMACODYNAMIQUES (début page)

Classe pharmacothérapeutique : inhibiteurs enzymatiques, code ATC : L02B G03

Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques

L'anastrozole est un puissant inhibiteur de l'aromatase non stéroïdien hautement sélectif. Chez la femme ménopausée, l'estradiol résulte principalement de la conversion de l'androstènedione en estrone dans les tissus périphériques via le complexe enzymatique de l'aromatase. L'estrone est ensuite convertie en estradiol. Il a été démontré qu'une réduction du taux d'estradiol circulant avait un effet bénéfique chez la femme souffrant d'un cancer du sein. Chez la femme ménopausée, une méthode de dosage hautement sensible a permis de prouver qu'une dose quotidienne de 1 mg d'anastrozole baissait la production de l'estradiol de plus de 80 %.

L'anastrozole ne possède aucune activité progestative, androgénique ou estrogénique.

Les mesures effectuées avant ou après un test standard de stimulation à l'hormone adrénocorticotrope (ACTH) montrent que des doses d'anastrozole jusqu'à 10 mg par jour n'ont exercé aucun effet sur la sécrétion de cortisol ou d'aldostérone. Une supplémentation en corticoïde n'est donc pas nécessaire.

Efficacité et sécurité cliniques

Cancer du sein avancé

Traitement de première ligne du cancer du sein avancé chez la femme ménopausée

Deux études cliniques en double aveugle et contrôlées de schéma similaire (étude 1033IL/0030 et étude 1033IL/0027) ont été menées afin de comparer l'efficacité de l'anastrozole à celle du tamoxifène comme première ligne de traitement chez les femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique de statut positif ou inconnu aux récepteurs hormonaux. Au total, 1 021 patientes ont été randomisées sur 1 mg d'anastrozole une fois par jour ou 20 mg de tamoxifène une fois par jour. Dans les deux études, les critères d'évaluation primaires étaient le temps jusqu'à la progression tumorale, le taux de réponse tumorale objective et la sécurité.

Pour les critères d'évaluation primaires, l'étude 1033IL/0030 a montré un avantage statistiquement significatif pour l'anastrozole comparé au tamoxifène en termes de temps jusqu'à la progression tumorale (rapport des risques [HR] 1,42 ; intervalle de confiance [IC] à 95 % [1,11 ; 1,82], temps moyen jusqu'à progression de 11,1 et 5,6 mois pour l'anastrozole et le tamoxifène respectivement, p = 0,006) ; les taux de réponse tumorale objective étaient similaires pour l'anastrozole et le tamoxifène. Dans l'étude 1033IL/0027, les taux de réponse tumorale objective et les temps jusqu'à la progression tumorale étaient similaires pour l'anastrozole et le tamoxifène. Les résultats sur les critères d'évaluation secondaires ont conforté les résultats pour les critères primaires d'efficacité. Le nombre des décès survenus dans l'ensemble des groupes de traitement des deux essais était trop faible pour permettre des conclusions quant à une différence sur la survie globale.

Traitement de deuxième ligne du cancer du sein avancé chez la femme ménopausée

L'anastrozole a été étudié dans deux études cliniques contrôlées (étude 0004 et étude 0005) chez des femmes ménopausées atteintes de cancer du sein à un stade avancé ayant progressé à la suite d'un traitement par le tamoxifène pour le cancer du sein à un stade avancé ou précoce. Au total, 764 patientes ont été randomisées sur une dose quotidienne unique de 1 mg ou de 10 mg d'anastrozole ou 40 mg d'acétate de mégestrol quatre fois par jour. Les principaux critères d'efficacité étaient le temps jusqu'à la progression et le taux de réponse objective. Le taux de maladie stable prolongée (plus de 24 semaines), le taux de progression et la survie ont également été calculés. Dans les deux études, il n'y a eu aucune différence significative entre les groupes de traitement quels que soient les paramètres d'efficacité.

Traitement adjuvant du cancer du sein invasif à un stade précoce chez les patientes avec statut positif aux récepteurs hormonaux

Dans une étude de phase III de grande envergure portant sur 9 366 femmes ménopausées avec cancer du sein opérable et traitées pendant 5 ans (voir ci-dessous), l'anastrozole s'est montré statistiquement supérieur au tamoxifène en termes de survie sans maladie. Un bénéfice encore plus important en faveur de l'anastrozole par rapport au tamoxifène a été observé en termes de survie sans maladie dans la population définie prospectivement de patientes ayant des tumeurs positives aux récepteurs hormonaux.

Tableau 3- Résumé des critères d'évaluation de l'étude ATAC : analyse finale après 5 années de traitement

a La survie sans maladie inclut tous les événements de récidives et est définie comme le délai avant la première survenue d'une récidive locorégionale, d'un nouveau cancer au niveau du sein controlatéral, l'apparition de métastases à distance ou le décès (de toute cause).

b La survie sans métastases à distance est définie comme le temps jusqu'à la première apparition de métastases à distance ou jusqu'au décès (de toute cause).

c Le temps jusqu'à récidive se définit comme le délai avant la première survenue d'une récidive locorégionale, d'un nouveau cancer du sein controlatéral, l'apparition de métastases à distance ou le décès dû au cancer du sein.

d Le temps jusqu'à l'apparition de métastases à distance est défini comme le temps jusqu'à la première apparition de métastases à distance ou le décès dû au cancer du sein. e Nombre (%) de patientes décédées.

L'association anastrozole et tamoxifène n'a démontré aucun bénéfice en termes d'efficacité comparé au tamoxifène seul pour l'ensemble des patientes ainsi que dans la population positive aux récepteurs hormonaux. Ce bras de traitement a été arrêté lors de cette étude.

Une comparaison à long terme dans le cadre d'une durée de suivi actualisée de 10 ans en moyenne a montré que les résultats du traitement par anastrozole comparé au tamoxifène correspondent aux ana- lyses précédentes.

Traitement adjuvant du cancer du sein invasif à un stade précoce chez les patientes avec statut positif aux récepteurs hormonaux ayant été traitées par le tamoxifène en adjuvant

Une étude de phase III (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group [ABCSG] 8) portant sur 2 579 femmes ménopausées ayant un cancer du sein précoce positif aux récepteurs hormonaux et ayant subi une chirurgie avec ou sans radiothérapie, mais n'ayant pas reçu de chimiothérapie (voir ci-dessous), a montré que le passage après un suivi moyen de 24 mois à un traitement par Anastrozole

Denk 1 mg après 2 ans de traitement adjuvant par tamoxifène était statistiquement supérieur à la pour- suite du traitement par tamoxifène.

Tableau 4 Résumé des critères d'évaluation et des résultats de l'étude ABCSG8

Deux études supplémentaires et similaires (GABG/ARNO 95 et ITA), dont l'une a été réalisée chez des patientes ayant subi une chirurgie et une chimiothérapie, ainsi qu'une analyse combinée des études ABCSG 8 et GABG/ARNO 95, ont confirmé ces résultats.

Le profil de sécurité d'Anastrozole Denk 1 mg dans ces 3 études concordait avec le profil de sécurité connu et établi chez la femme ménopausée ayant un cancer du sein précoce positif aux récepteurs hormonaux.

Densité minérale osseuse (DMO)

Dans l'étude de phase III/IV SABRE (Study of Anastrozole with the Bisphosphonate Risedronate),

234 patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein précoce positif aux récepteurs hormonaux et éligibles au traitement par anastrozole 1 mg par jour ont été stratifiées dans des groupes à risque faible, modéré et élevé en fonction de leur risque de fractures. Le paramètre principal d'efficacité analysé était la densité minérale osseuse du rachis lombaire déterminée par DEXA scan. Toutes les patientes ont reçu un traitement par vitamine D et calcium. Les patientes du groupe à faible risque ont reçu l'anastrozole seul (n = 42), celles du groupe à risque modéré ont été randomisées sur anastrozole plus risédronate 35 mg une fois par semaine (n = 77) ou anastrozole plus un placebo (n = 77) et celles du groupe à risque élevé ont reçu anastrozole plus risédronate 35 mg une fois par semaine (n = 38). Le critère principal était la modification de la densité minérale osseuse du rachis lombaire à 12 mois par rapport à l'entrée dans l'étude.

L'analyse principale à 12 mois a montré que les patientes déjà exposées à un risque de fractures modéré à élevé n'avaient présenté aucune diminution de leur densité minérale osseuse (mesurée au rachis lombaire par DEXA scan) lorsque traitées par Anastrozole Denk 1 mg/jour en association au risédronate 35 mg une fois par semaine. De plus, une diminution statistiquement non significative de la DMO a été observée dans le groupe à faible risque traité par Anastrozole Denk 1 mg/jour seul. La modification de la DMO totale de la hanche à 12 mois par rapport à l'inclusion dans l'étude, le critère d'efficacité secondaire, concordait avec ces résultats.

Cette étude a prouvé que l'administration de bisphosphonates pourrait être envisagée dans la prise en charge d'une éventuelle perte minérale osseuse chez les femmes ménopausées atteintes de cancer du sein à un stade précoce éligibles à un traitement par Anastrozole Denk 1 mg.

Population pédiatrique

L'utilisation d'Anastrozole Denk 1 mg chez les enfants et adolescents n'est pas indiquée. L'efficacité n'a pas été établie dans les populations pédiatriques étudiées (voir ci-dessous). Le nombre d'enfants traités était trop limité pour permettre de tirer des conclusions fiables relatives à la sécurité d'emploi. Aucune donnée n'est disponible sur les effets potentiels d'un traitement à long terme par anastrozole chez les enfants et les adolescents (voir également la rubrique 5.3).

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec l'anastrozole dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique présentant une petite taille en raison d'un déficit en hormone de croissance (growth hormone deficiency, GHD), d'une testotoxicose, d'une gynécomastie ou d'un syndrome de McCune-Albright (voir la rubrique 4.2).

Petite taille due à un déficit en hormone de croissance

Une étude multicentrique randomisée, en double aveugle, a évalué 52 garçons pubères (âgés de 11 à 16 ans inclus) présentant un déficit en hormone de croissance traités par 1 mg/jour d'anastrozole ou placebo pendant 12 à 36 mois en association avec une hormone de croissance. Seuls 14 sujets sous anastrozole ont terminé les 36 mois de traitement.

Aucune différence statistiquement significative n'a été observée par rapport au placebo sur les para- mètres liés à la croissance (la taille adulte prédite, la taille, la taille SDS [score de déviation standard de la taille] et la vitesse de croissance). Les données sur la taille finale n'étaient pas disponibles. Bien que le nombre d'enfants traités soit trop limité pour permettre des conclusions fiables sur le plan de la sécurité d'emploi, une augmentation du taux de fractures et une tendance à la diminution de la densité minérale osseuse ont été observées chez les enfants traités par anastrozole, par rapport à ceux sous placebo.

Testotoxicose

Une étude multicentrique en ouvert, non comparative a évalué 14 enfants de sexe masculin (âgés de 2 à 9 ans) présentant une puberté précoce familiale limitée aux garçons, aussi appelée testotoxicose, traités par l'association anastrozole et bicalutamide. L'objectif principal de cette étude consistait à évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi de cette association pendant 12 mois. Sur les 14 patients inclus dans l'étude, 13 ont terminé le traitement de 12 mois avec l'association (1 patient a été perdu de vue). Après 12 mois de traitement, aucune différence significative sur le taux de croissance n'a été observée en comparaison aux 6 mois précédant l'inclusion dans l'étude.

Études portant sur la gynécomastie

L'essai 0006 était une étude randomisée, multicentrique en double aveugle, concernant 82 garçons pubères (âgés de 11 à 18 ans inclus) ayant une gynécomastie présente depuis au moins 12 mois, rece-

vant soit Anastrozole Denk 1 mg/jour soit un placebo sur une durée allant jusqu'à 6 mois. Aucune différence significative n'a été observée entre le groupe traité par Anastrozole Denk 1 mg et le groupe placebo s'agissant du nombre de patients présentant une réduction du volume total des seins supérieure ou égale à 50 % après 6 mois de traitement.

L'essai 0001 était une étude de pharmacocinétique ouverte à doses répétées d'Anastrozole Denk 1 mg/jour chez 36 garçons pubères présentant une gynécomastie depuis moins de 12 mois. Les objectifs secondaires étaient d'évaluer la proportion de patients présentant une réduction d'au moins 50 % du volume combiné des deux seins, calculé entre le premier jour d'inclusion et le sixième mois de traitement et de déterminer la compatibilité et la sécurité d'emploi de ce traitement. Une diminution de 50 % ou plus du volume total des seins a été observée chez 56 % (20/36) des garçons après 6 mois.

Étude dans le syndrome McCune-Albright

L'essai 0046 était un essai exploratoire international, multicentrique, en ouvert, chez 28 filles (âgées de 2 à 10 ans inclus) présentant un syndrome de McCune-Albright (SMA) traitées par anastrozole.

L'objectif principal était d'évaluer la tolérance et l'efficacité d'Anastrozole Denk 1 mg/jour chez les patientes présentant un SMA. L'efficacité du traitement de l'étude a été déterminée sur la base de la proportion de patientes satisfaisant à des critères prédéfinis ayant trait aux saignements vaginaux, à l'âge osseux et à la vitesse de la croissance. Aucune modification statistiquement significative du nombre jours de saignements vaginaux n'a été observée sous traitement. Aucune modification cliniquement significative du stade de Tanner, du volume ovarien moyen ou du volume utérin moyen n'a été constatée. Aucune modification statistiquement significative du taux d'augmentation de l'âge os- seux sous traitement comparativement à la période initiale n'a été observée. Le taux de croissance (en cm/année) a significativement diminué (p < 0,05) du mois 0 au mois 12 et pendant la seconde période de 6 mois (du mois 7 au mois 12) par rapport à sa valeur avant traitement.

PROPRIETES PHARMACOCINETIQUES (début page)

Absorption

L'absorption de l'anastrozole est rapide et les concentrations plasmatiques atteignent typiquement leur maximum dans les deux heures suivant l'administration (en cas d'administration à jeun). La prise de nourriture entraîne une légère diminution de la vitesse d'absorption sans toutefois influer sur son am- pleur. On ne s'attend pas à ce que cette faible modification de la vitesse d'absorption induise un effet cliniquement significatif sur les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre au cours d'un traite- ment par des comprimés pelliculés d'anastrozole à raison d'une prise par jour. Les concentrations plasmatiques d'anastrozole atteignent le niveau d'équilibre au bout de 7 prises quotidiennes dans envi- ron 90 % à 95 % des cas, et l'accumulation est de 3 à 4 fois. Il n'existe aucun élément indiquant que les paramètres pharmacocinétiques de l'anastrozole dépendent du temps ou de la dose.

La pharmacocinétique de l'anastrozole est indépendante de l'âge chez la femme ménopausée.

Distribution

La liaison de l'anastrozole aux protéines plasmatiques n'est que de 40 %.

Élimination

L'anastrozole est éliminé lentement avec une demi-vie d'élimination plasmatique de 40 à 50 heures. L'anastrozole subit chez la femme ménopausée un métabolisme intense, moins de 10 % de la dose étant excrété dans l'urine sous forme inchangée dans les 72 heures suivant l'administration. Le métabolisme de l'anastrozole s'effectue par N-désalkylation, hydroxylation et glucuro-conjugaison. Les métabolites sont excrétés principalement dans l'urine. Le triazole, principal métabolite plasmatique, n'inhibe pas l'aromatase.

Insuffisance rénale ou hépatique

Après administration orale, la clairance apparente (CL/F) de l'anastrozole était approximativement 30 % plus basse chez les sujets ayant une cirrhose hépatique stabilisée par rapport au groupe contrôle correspondant (étude 1033IL/0014). Cependant, les concentrations plasmatiques d'anastrozole chez les sujets ayant une cirrhose hépatique étaient comprises dans la fourchette des concentrations observées chez les sujets sains dans les autres essais. Les concentrations plasmatiques d'anastrozole observées dans les essais cliniques d'efficacité à long terme chez des patientes présentant une insuffisance hépatique étaient dans la fourchette des concentrations plasmatiques d'anastrozole observées chez des patientes sans insuffisance hépatique.

Après administration orale, la clairance apparente (CL/F) de l'anastrozole n'était pas modifiée chez les sujets ayant une insuffisance rénale sévère (DFG < 30 mL/min) dans l'étude 1033IL/0018, ce qui est cohérent avec le fait que l'anastrozole est majoritairement éliminée par métabolisation. Les concentrations plasmatiques d'anastrozole observées dans les essais cliniques d'efficacité à long terme chez des patientes présentant une insuffisance rénale étaient dans la fourchette des concentrations plasmatiques d'anastrozole observées chez des patientes sans insuffisance rénale. Chez les patientes présentant une insuffisance rénale sévère, la prudence est requise lors de l'administration d'anastrozole (voir ru- briques 4.2 et 4.4).

Population pédiatrique

Chez les garçons (10-17 ans) présentant une gynécomastie pubertaire, l'anastrozole était rapidement absorbé, largement distribué et éliminé lentement avec une demi-vie d'environ 2 jours. La clairance de l'anastrozole est plus basse chez les filles (3-10 ans) que chez les garçons plus âgés et l'exposition plus élevée. Chez les filles, l'anastrozole présente une distribution importante et une élimination lente.

DONNEES DE SECURITE PRECLINIQUE (début page)

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogenèse, et des fonctions de reproduction chez l'homme n'ont pas révélé pas de risque particulier dans la population indiquée.

Toxicité aigüe

Dans les études effectuées chez l'animal, la toxicité n'a été observée qu'à des doses élevées. Chez les rongeurs, lors d'études de toxicité aiguë, la dose létale moyenne d'anastrozole était supérieure à 100 mg/kg/jour, par voie orale, et à 50 mg/kg/jour par voie intrapéritonéale. Dans une étude de la toxicité orale aiguë chez le chien, la dose létale moyenne était supérieure à 45 mg/kg/jour.

Toxicité chronique

Dans les études effectuées chez l'animal, la toxicité n'a été observée qu'à des doses élevées.

Les études de toxicité en administration répétée ont été réalisées chez le rat et le chien. Au cours des études de toxicité, il n'a pas été établi de dose sans effet pour l'anastrozole, mais les effets observés aux doses faibles (1 mg/kg/jour) et moyennes (chien : 3 mg/kg/jour ; rat : 5 mg/kg/jour) étaient liés soit aux propriétés pharmacologiques, soit aux propriétés d'induction enzymatique de l'anastrozole, et n'étaient pas accompagnés de modification toxique ou dégénérative significative.

Mutagénicité

Les études de génotoxicité montrent que l'anastrozole n'est ni mutagène ni clastogène.

Toxicité pour les fonctions de reproduction

Dans une étude portant sur la fertilité, des rats mâles récemment sevrés ont reçu pendant 10 semaines par voie orale 50 ou 400 mg/L d'anastrozole dans leur eau d'alimentation. Les concentrations plasma- tiques moyennes mesurées étaient respectivement de 44,4 ng/mL (± 14,7) et de 165 ng/mL (± 90). Les indicateurs d'accouplement étaient affectés négativement dans les deux groupes de traitement, mais une diminution de la fertilité était observée uniquement à la dose de 400 mg/L. Cette diminution était passagère, car après une période de récupération de 9 semaines sans traitement, tous les paramètres d'accouplement et de fertilité étaient comparables aux valeurs du groupe témoin.

L'administration orale d'anastrozole chez la rate a entraîné une incidence élevée de l'infertilité à une dose de 1 mg/kg/jour et une augmentation des pertes préimplantatoires à une dose de 0,02 mg/kg/jour. Ces effets se sont produits à des doses cliniquement pertinentes. Un effet chez l'homme ne peut être exclu. Ces effets étaient liés à la pharmacologie de la substance active et étaient totalement réversibles 5 semaines après l'arrêt de son administration.

L'administration orale d'anastrozole à des rates et des lapines gravides n'a induit aucun effet térato- gène à des doses allant respectivement jusqu'à 1,0 et 0,2 mg/kg/jour. Les effets observés (augmenta- tion de volume du placenta chez les rates et interruption de la gestation chez les lapines) étaient liés à la pharmacologie de la substance.

La survie de la portée de rates ayant reçu au moins 0,02 mg/kg/jour d'anastrozole (du 17e jour de la gestation au 22e jour post-partum) a été réduite. Ces effets étaient liés aux effets pharmacologiques de la substance sur la mise basse. Il n'y a pas eu d'effets indésirables sur le comportement ou la perfor- mance reproductive de la première génération de jeunes rats pouvant être attribués à l'administration d'anastrozole à la mère.

Cancérogénicité

Dans une étude d'oncogénique chez le rat d'une durée de 2 ans, seules des doses élevées (25 mg/kg/jour) ont induit une augmentation de l'incidence de néoplasies hépatiques et de polypes interstitiels au niveau de l'utérus de rates et de l'incidence des adénomes thyroïdiens chez les rats mâles. Ces modifications se sont produites avec une dose correspondant à 100 fois l'exposition aux doses thérapeutiques chez l'être humain et elles ne sont pas considérées comme cliniquement signifi- catives pour le traitement de patientes par anastrozole.

Une étude d'oncogénicité d'une durée de 2 ans réalisée sur des souris a donné lieu à l'apparition de tumeurs ovariennes bénignes et à une perturbation de l'incidence des néoplasies lymphoréticulaires (moins de sarcomes histiocytiques chez les souris femelles et davantage de décès consécutifs aux lym- phomes). Chez la souris, ces modifications sont considérées comme des effets spécifiques à l'espèce de l'inhibition de l'aromatase et comme non cliniquement significatifs pour le traitement de patientes par anastrozole.

DONNÉES PHARMACEUTIQUES (début page)

1. Liste des excipients

Noyau du comprimé :

Lactose monohydraté Povidone (K30)

Carboxyméthylamidon sodique (type A)

Stéarate de magnésium (Ph. Eur.) [Végétal]

Pelliculage du comprimé :

Hypromellose

Dioxyde de titane

Macrogol 400

2. Incompatibilités

Sans objet.

3. Durée de conservation

3 ans.

4. Précautions particulières de conservation

À conserver à une température inférieure à 25 °C.

5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquette en PVC/PVDC/AL Présentations : 30 comprimés pelliculés

6. Précautions particulières d'élimination et manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Denk Pharma GmbH & Co. KG Prinzregentenstr. 79

81675 München

Allemagne

NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ EN ALLEMAGNE

75126.00.00

DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION EN ALLEMAGNE

07/05/2010

DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

12/2016

RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.