Zoledro-Denk 4 mg/5 ml

COMPOSITION (début page)

Substance active : acide zolédronique

Un flacon de 5 ml de solution à diluer pour perfusion contient 4 mg d’acide zolédronique (sous forme monohydratée).

Un ml de solution à diluer pour perfusion contient 0,8 mg d’acide zolédronique (sous forme monohydratée).

FORME PHARMACEUTIQUE (début page)

Solution à diluer pour perfusion ; voie intraveineuse. Solution limpide et incolore.

INDICATIONS THERAPEUTIQUES (début page)

- Prévention des complications osseuses (fractures pathologiques, compression médullaire, irradiation ou chirurgie osseuse, hypercalcémie induite par des tumeurs) chez des patients adultes atteints de pathologie maligne à un stade avancé avec atteinte osseuse.

- Traitement de l’hypercalcémie induite par des tumeurs (HIT) chez des patients adultes.

- Traitement de l’ostéoporose chez les femmes ménopausées et chez les hommes à risque élevé de fractures, y compris ceux ayant eu une fracture de hanche récente secondaire à un traumatisme modéré.

- Traitement de l’ostéoporose associée à une corticothérapie systémique à long terme chez les femmes ménopausées et chez les hommes à risque élevé de fractures.

- Traitement de la maladie de Paget chez les adultes.

POSOLOGIE (début page)

Zoledro-Denk 4 mg/5 ml doit être uniquement prescrit et administré aux patients par des professionnels de santé qui ont l’expérience de l’administration des bisphosphonates par voie intraveineuse. Les patients traités par Zoledro-Denk 4 mg/5 ml doivent recevoir la notice du médicament et la carte patient

Prévention des complications osseuses chez des patients atteints de pathologie maligne à un stade avancé avec atteinte osseuse

Adultes et personnes âgées

La dose recommandée dans la prévention des complications osseuses chez des patients atteints de pathologie maligne à un stade avancé avec atteinte osseuse est de 4 mg d’acide zolédronique toutes les 3 à 4 semaines.

Les patients devront aussi recevoir, par voie orale, un apport de 500 mg de calcium et de 400 UI de vitamine D par jour.

La décision de traiter les patients ayant des métastases osseuses afin de prévenir les complications osseuses doit être prise en tenant compte du fait que le délai d’action du traitement est de 2 à 3 mois.

Traitement de l’hypercalcémie induite par des tumeurs (HIT)

Adultes et personnes âgées

La dose recommandée dans l’hypercalcémie (calcémie corrigée en fonction de l’albumine ≥ 12,0 mg/dl ou 3,0 mmol/l) est une dose unique de 4 mg d’acide zolédronique.

Traitement de l’ostéoporose

Adultes et personnes âgées

Pour le traitement de l’ostéoporose post-ménopausique, de l’ostéoporose masculine et de l’ostéoporose associée à une corticothérapie systémique à long terme, la dose recommandée est une dose unique de 4 mg/5 ml d’acide zolédronique, administrée une fois par an.

La durée optimale du traitement par bisphosphonates pour l’ostéoporose n’a pas été établie. La nécessité de poursuivre le traitement doit être réévaluée régulièrement au cas par cas, en fonction des bénéfices et des risques potentiels de l’acide zolédronique, particulièrement après 5 ans ou plus de traitement.

Chez les patients ayant eu une fracture de hanche récente secondaire à un traumatisme modéré, il est recommandé d’administrer la perfusion d’acide zolédronique 2 semaines après l’intervention sur la fracture. Chez les patients ayant eu une fracture de hanche récente secondaire à un traumatisme modéré, une dose d’attaque de 50 000 à 125 000 UI de vitamine D administrée par voie orale ou intramusculaire est recommandée avant la première perfusion de Zoledro-Denk 4 mg/5 ml.

Traitement de la maladie de Paget

Adultes et personnes âgées

Pour le traitement de la maladie de Paget, Zoledro-Denk 4 mg/5 ml doit uniquement être prescrit par des médecins expérimentés dans le traitement de cette pathologie. La dose recommandée est une perfusion intraveineuse unique de 4 mg d’acide zolédronique.

Répétition du traitement de la maladie de Paget : il a été observé une période de rémission prolongée chez les patients répondeurs après l’administration initiale de Zoledro-Denk 4 mg/5 ml dans la maladie de Paget. La répétition du traitement consiste en une perfusion intraveineuse supplémentaire de 4 mg d’acide zolédronique à un intervalle d’un an ou plus après l’administration initiale chez les patients chez qui on a observé une rechute. Les données disponibles concernant une répétition de traitement de la maladie de Paget sont limitées.

Chez les patients atteints d’ostéoporose ou de la maladie de Paget, un apport adéquat en calcium et en vitamine D est recommandé en association avec l’administration de Zoledro-Denk 4 mg/5 ml. De plus, chez les patients atteints de la maladie de Paget, il est fortement conseillé d’administrer un supplément adéquat en calcium correspondant à un apport en calcium élément d’au moins 500 mg deux fois par jour, pendant au moins 10 jours suivant l’administration de Zoledro-Denk 4 mg/5 ml.

Remarque

Les patients doivent être correctement hydratés avant l’administration de Zoledro-Denk 4 mg/5 ml. Cela est particulièrement important pour les personnes âgées (≥ 65 ans) et les patients qui reçoivent un traitement diurétique.

L’incidence des symptômes post-dose survenant dans les trois premiers jours suivant l’administration de Zoledro-Denk 4 mg/5 ml peut être diminuée par la prise de paracétamol ou d’ibuprofène peu après l’administration de Zoledro-Denk 4 mg/5 ml.

Insuffisance rénale

Hypercalcémie induite par des tumeurs (HIT) :

Le traitement par Zoledro-Denk 4 mg/5 ml des patients ayant une hypercalcémie induite par des tumeurs et présentant également une atteinte rénale sévère devra être envisagé uniquement après l’évaluation des risques et des bénéfices de ce traitement. Dans les études cliniques, les patients ayant une créatininémie > 400 µmol/l ou > 4,5 mg/dl ont été exclus. Aucune adaptation de la dose n’est nécessaire chez les patients présentant une hypercalcémie induite par des tumeurs avec une créatininémie < 400 µmol/l ou < 4,5 mg/dl.

Prévention des complications osseuses chez des patients atteints de pathologie maligne à un stade avancé avec atteinte osseuse :

À l’initiation du traitement par Zoledro-Denk 4 mg/5 ml des patients avec un myélome multiple ou avec atteintes osseuses métastatiques secondaires à des tumeurs solides, la créatininémie et la clairance de la créatinine (Clcr) devront être évaluées. La Clcr est calculée selon la formule de Cockcroft-Gault à partir de la créatininémie. Zoledro-Denk 4 mg/5 ml n’est pas recommandé chez des patients présentant une atteinte rénale sévère avant l’initiation du traitement, définie par une Clcr < 30 ml/min pour cette population. Dans les études cliniques menées avec l’acide zolédronique, les patients ayant une créatininémie > 265 µmol/l ou 3,0 mg/dl étaient exclus.

Chez les patients avec des métastases osseuses présentant une atteinte rénale légère à modérée avant l’instauration du traitement, définie par une Clcr de 30 à 60 ml/min, la dose recommandée de Zoledro- Denk 4 mg/5 ml est la suivante :

*Les doses ont été calculées en vue d’atteindre une valeur de l’ASC de 0,66 (mg x h/l) (pour une Clcr = 75 ml/min), l’objectif étant que, chez les patients avec atteinte rénale, les doses réduites permettent d’obtenir la même ASC que celle observée chez des patients avec une clairance de la créatinine de 75 ml/min.

Après l’instauration du traitement, la créatininémie devra être mesurée avant chaque administration de Zoledro-Denk 4 mg/5 ml et le traitement devra être suspendu si la fonction rénale s’est détériorée.

Dans les études cliniques, la détérioration de la fonction rénale était définie comme suit

• une augmentation de 0,5 mg/dl ou 44 µmol/l chez les patients qui avaient une valeur de base de la créatinine normale (< 1,4 mg/dl ou < 124 µmol/l) ;
• une augmentation de 1,0 mg/dl ou 88 µmol/l chez les patients qui avaient une valeur de base de la créatinine anormale (> 1,4 mg/dl ou > 124 µmol/l).

Dans les études cliniques, le traitement par l’acide zolédronique était repris uniquement lorsque la valeur de la créatininémie était revenue à la valeur de base ± 10 %. Le traitement par Zoledro-Denk 4 mg/5 ml devra être repris à la même dose que celle administrée avant l’interruption du traitement.

Ostéoporose et maladie de Paget

Zoledro-Denk 4 mg/5 ml est contre-indiqué chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 35 ml/min.

Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients dont la clairance de la créatinine est ≥ 35 ml/min.

Patients insuffisants hépatiques

Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire.

Patients âgés (≥ 65 ans)

Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire puisque la biodisponibilité, la distribution et l’élimination ont été similaires chez les patients âgés et chez les patients plus jeunes.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de l’acide zolédronique chez les enfants âgés de 1 à 17 ans n’ont pas été établies.

Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 5.1, mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Mode d’administration

Voie intraveineuse.

Zoledro-Denk 4 mg/5 ml solution à diluer pour perfusion, dilué avec 100 ml, doit être administré en une perfusion intraveineuse unique d’une durée d’au moins 15 minutes.

Chez les patients présentant une atteinte rénale légère à modérée, des doses réduites de Zoledro-Denk 4 mg/5 ml sont recommandées (voir rubrique « Posologie »).

Instructions de préparation des doses réduites de Zoledro-Denk 4 mg/5 ml

Prélever un volume approprié de la solution à diluer pour perfusion (4 mg/5 ml) comme suit

- 4,4 ml pour une dose de 3,5 mg

- 4,1 ml pour une dose de 3,3 mg

- 3,8 ml pour une dose de 3,0 mg

La quantité prélevée de solution concentrée de Zoledro-Denk 4 mg/5 ml doit ensuite être diluée dans 100 ml d’une solution stérile de chlorure de sodium à 0,9 % m/v ou de glucose à 5 % m/v. La dose doit être administrée par perfusion intraveineuse d’une durée d’au moins 15 minutes.

Zoledro-Denk 4 mg/5 ml ne doit pas être mélangée à des solutions contenant du calcium ou à d’autres solutions pour perfusion contenant des cations divalents, telles que la solution de Ringer lactate, et doit être administrée de manière dissociée des autres perfusions par le biais d’une ligne de perfusion séparée.

Les patients doivent être correctement hydratés avant et après l’administration d’acide zolédronique.

Contre-indications (début page)

• Hypersensibilité à la substance active, à d’autres bisphosphonates ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
• Patients souffrant d’hypocalcémie
• Insuffisance rénale sévère avec une clairance de la créatinine < 35 ml/min
• Allaitement
• Grossesse

Mises en garde spéciales et précautions d’emploi (début page)

Générales

Les patients doivent être évalués avant l’administration de Zoledro-Denk 4 mg/5 ml pour s’assurer qu’ils sont correctement hydratés.

L’hyperhydratation doit être évitée chez les patients présentant un risque d’insuffisance cardiaque. Les paramètres métaboliques standard associés à l’hypercalcémie, tels que la calcémie, la phosphatémie et la magnésémie, doivent être surveillés avec attention après instauration du traitement par Zoledro-Denk 4 mg/5 ml. En cas d’hypocalcémie, d’hypophosphatémie ou d’hypomagnésémie, un traitement de supplémentation de courte durée peut être nécessaire.

Les patients ayant une hypercalcémie non traitée présentent généralement une atteinte de la fonction rénale ; il est donc recommandé de surveiller attentivement la fonction rénale.

Une hypocalcémie préexistante doit être traitée par des apports adéquats en calcium et en vitamine D avant l’instauration du traitement par l’acide zolédronique. Les autres troubles du métabolisme des minéraux doivent être efficacement traités (p. ex. hypoparathyroïdie, malabsorption intestinale du calcium). Une surveillance clinique de ces patients devra être envisagée par les médecins.

Un remodelage osseux élevé est l’une des caractéristiques de la maladie de Paget. En raison du délai d’action rapide de l’acide zolédronique sur le remodelage osseux, une hypocalcémie transitoire, parfois symptomatique, peut survenir et atteint généralement une valeur maximale dans les 10 premiers jours suivant l’administration d’acide zolédronique.

Un apport adéquat en calcium et vitamine D est recommandé en association avec l’administration d’acide zolédronique. De plus, chez les patients atteints de la maladie de Paget, il est fortement conseillé d’administrer des suppléments adéquats de calcium correspondant à un apport en calcium élémentaire d’au moins 500 mg deux fois par jour pendant au moins les 10 jours suivant l’administration d’acide zolédronique.

Les patients doivent être informés sur les symptômes de l’hypocalcémie et faire l’objet d’une surveillance clinique appropriée pendant la période à risque. Il est recommandé de mesurer la calcémie avant la perfusion d’acide zolédronique chez les patients atteints de la maladie de Paget.

Des douleurs osseuses, articulaires et/ou musculaires sévères et parfois invalidantes ont été rapportées peu fréquemment chez des patients traités par des bisphosphonates, y compris l’acide zolédronique.

Les patients traités par Zoledro-Denk 4 mg/5 ml ne doivent pas être traités de manière concomitante par un autre médicament contenant de l’acide zolédronique ou un autre bisphosphonate, étant donné que les effets de ces associations ne sont pas connus.

Insuffisance rénale

Les patients ayant une HIT et présentant une altération de la fonction rénale doivent être évalués de façon appropriée pour apprécier si le rapport bénéfice/risque du traitement avec Zoledro-Denk 4 mg/5 ml est favorable.

La décision de traiter les patients ayant des métastases osseuses afin de prévenir les complications osseuses doit prendre en compte le fait que l’effet du traitement ne commence à se faire sentir qu’après 2 à 3 mois.

L’acide zolédronique a été associé à des cas de dysfonctionnement rénal. Les facteurs susceptibles d’augmenter le risque d’altération de la fonction rénale comprennent la déshydratation, l’insuffisance rénale préexistante, l’âge avancé, le traitement concomitant par diurétiques, les cycles multiples d’acide zolédronique et d’autres bisphosphonates, ainsi que l’utilisation d’autres médicaments néphrotoxiques. Bien que le risque soit réduit en administrant une dose de 4 mg d’acide zolédronique sur 15 minutes, une altération de la fonction rénale peut cependant survenir. Une altération rénale, une progression vers l’insuffisance rénaleet la dialyse ont été rapportées chez des patients après une dose initiale ou une dose unique de 4 mg d’acide zolédronique. Une insuffisance rénale nécessitant une dialyse ou d’issue fatale a été observée dans de rares cas chez des patients atteints d’insuffisance rénale préexistante ou présentant l’un des facteurs de risque décrits précédemment. Des augmentations de la créatininémie peuvent aussi survenir, quoique moins fréquemment, chez certains patients qui reçoivent de l’acide zolédronique en administration chronique aux doses recommandées pour la prévention des complications osseuses.

Les précautions suivantes doivent être prises en compte afin de réduire au minimum le risque d’effets indésirables rénaux

• La clairance de la créatinine doit être calculée sur la base du poids corporel au moyen de la formule de Cockcroft-Gault avant chaque administration d’acide zolédronique.
• L’élévation transitoire de la créatininémie peut être plus importante chez les patients présentant une altération de la fonction rénale sous-jacente.
• Une surveillance de la créatinine sérique doit être envisagée chez les patients à risque.
• L’acide zolédronique doit être utilisé avec prudence en association avec d’autres médicaments susceptibles d’altérer la fonction rénale.
• Les patients, en particulier les patients âgés et ceux recevant un traitement diurétique, doivent être correctement hydratés avant l’administration d’acide zolédronique.
• La dose unique ne doit pas excéder 4 mg et la durée de la perfusion doit être d’au moins 15 minutes .

En cas d’instauration du traitement par acide zolédronique chez des patients ayant des métastases osseuses et une atteinte rénale légère à modérée, des doses plus faibles d’acide zolédronique sont recommandées. En cas d’altération de la fonction rénale au cours du traitement, Zoledro-Denk 4 mg/5 ml doit être interrompu. Zoledro-Denk 4 mg/5 ml doit être repris uniquement lorsque la créatininémie est revenue à la valeur de base ± 10 %. Le traitement par Zoledro-Denk 4 mg/5 ml doit être repris à la même dose que celle administrée avant l’interruption du traitement.

Patients ayant une HIT ou une pathologie maligne avec atteinte osseuse :

En raison de l’effet potentiel de l’acide zolédronique sur la fonction rénale, du manque de données sur la tolérance clinique chez des patients présentant, avant traitement, une atteinte rénale sévère (définie dans les études cliniques par une créatininémie ≥ 400 µmol/l ou ≥ 4,5 mg/dl chez des patients ayant une HIT et par une créatininémie ≥ 265 µmol/l ou ≥ 3,0 mg/dl chez des patients atteints de pathologie maligne avec atteinte osseuse) et compte tenu des données pharmacocinétiques encore limitées chez les patients présentant initialement une atteinte rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), l’utilisation de Zoledro-Denk 4 mg/5 ml n’est pas recommandée chez des patients ayant une atteinte rénale sévère.

Ostéoporose et maladie de Paget :

L’utilisation de l’acide zolédronique est contre-indiquée chez les patients souffrant d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 35 ml/min) en raison du risque accru d’insuffisance rénale dans cette population.

Insuffisance hépatique

Les données cliniques disponibles sont limitées chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère, aussi aucune recommandation spécifique ne peut être donnée pour cette population de patients.

Ostéonécrose

Ostéonécrose de la mâchoire

Une ostéonécrose de la mâchoire (ONM) a été peu fréquemment rapportée dans les essais cliniques et après la commercialisation chez des patients recevant de l’acide zolédronique.

Le début du traitement ou d’un nouveau cycle de traitement doit être retardé chez les patients atteints de lésions ouvertes, non cicatrisées, des tissus mous de la bouche, sauf en cas d’urgence médicale. Un bilan bucco-dentaire accompagné de soins dentaires préventifs appropriés et d’une évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque est recommandé avant le traitement par bisphosphonates chez les patients présentant des facteurs de risque.

Les facteurs de risques suivants doivent être pris en compte lors de l’évaluation du risque individuel de développer une ONM

- Puissance d’action du bisphosphonate (risque plus élevé pour les composés très puissants), voie d’administration (risque plus élevé pour l’administration par voie parentérale) et dose cumulée de bisphosphonate

- Cancer, comorbidités (p. ex. anémie, coagulopathies, infection), tabagisme

- Traitements concomitants : chimiothérapie, inhibiteurs de l’angiogenèse, radiothérapie de la tête et du cou, corticostéroïdes.

- Antécédents de troubles dentaires, mauvaise hygiène buccale, maladie parodontale, soins dentaires invasifs (telles que des extractions dentaires) et prothèses dentaires mal ajustées

Tous les patients doivent être encouragés à maintenir une bonne hygiène bucco-dentaire, à effectuer des visites régulières chez le dentiste et à signaler immédiatement tout symptôme buccal, tel qu’une mobilité dentaire, des douleurs ou un gonflement, ou l’absence de cicatrisation des plaies ou un écoulement pendant le traitement par l’acide zolédronique. Pendant la durée du traitement, les procédures dentaires invasives doivent être effectuées uniquement après un examen attentif et à distance des administrations d’acide zolédronique. Chez les patients qui développent une ostéonécrose de la mâchoire au cours d’un traitement par bisphosphonates, une chirurgie dentaire peut aggraver cette atteinte. Pour les patients nécessitant une procédure dentaire, on ne dispose pas de données suggérant que l’arrêt du traitement par bisphosphonates diminue le risque d’ostéonécrose de la mâchoire.

La prise en charge des patients qui développent une ostéonécrose de la mâchoire doit s’effectuer en étroite collaboration entre le médecin traitant et un dentiste ou chirurgien stomatologiste spécialiste des ostéonécroses de la mâchoire. Une interruption temporaire du traitement par l’acide zolédronique doit être envisagée jusqu’à résolution du problème et si possible jusqu’à l’atténuation des facteurs de risque qui y contribuent.

Ostéonécrose d’autres sites anatomiques

Une ostéonécrose du conduit auditif externe a été rapportée avec les bisphosphonates, surtout en association avec un traitement à long terme. Les facteurs de risque potentiels d’ostéonécrose du conduit auditif externe comprennent l’utilisation de stéroïdes et la chimiothérapie et/ou des facteurs de risque locaux tels qu’une infection ou un traumatisme. La possibilité de survenue d’une ostéonécrose du conduit auditif externe doit être envisagée chez les patients recevant des bisphosphonates qui présentent des symptômes au niveau de l’oreille, notamment des otites chroniques.

De plus, des cas sporadiques d’ostéonécrose d’autres sites anatomiques ont été rapportés, notamment la hanche et le fémur, principalement chez des patients adultes cancéreux traités par l’acide zolédronique.

Douleurs musculo-squelettiques

Après la mise sur le marché, des douleurs osseuses, articulaires et/ou musculaires sévères et parfois invalidantes ont été rapportées chez des patients utilisant l’acide zolédronique. Toutefois, de tels cas n’ont été rapportés que peu fréquemment. Le délai de survenue des symptômes varie d’un jour à plusieurs mois après le début du traitement. Chez la majorité des patients, ces symptômes ont régressé après l’arrêt du traitement. Une réapparition des symptômes a été observée chez certains patients après la reprise du traitement avec le même médicament ou avec un autre bisphosphonate.

Fractures atypiques du fémur

Des fractures fémorales atypiques, sous-trochantériennes et diaphysaires, ont été rapportées sous bisphosphonates, principalement chez des patients traités à long terme pour ostéoporose. Ces fractures transverses ou obliques courtes peuvent survenir sur n’importe quelle partie du fémur, du dessous du petit trochanter jusqu’au-dessus de la zone supracondylienne. Ces fractures surviennent après un traumatisme minime ou sans traumatisme, et certains patients présentent une douleur dans la cuisse ou l’aine, souvent associée à des signes radiologiques de fractures de stress, des semaines ou des mois avant la fracture fémorale complète. Les fractures sont souvent bilatérales ; par conséquent, le fémur controlatéral doit être examiné chez les patients traités par bisphosphonates ayant eu une fracture de la diaphyse fémorale. Une mauvaise consolidation de ces fractures a été également rapportée. L’arrêt du traitement par bisphosphonates chez les patients chez qui une fracture fémorale atypique est suspectée doit être envisagé en fonction de l’évaluation du rapport bénéfice/risque pour le patient.

Durant le traitement par bisphosphonates, les patients doivent être informés que toute douleur au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l’aine doit être rapportée, et tous les patients présentant de tels symptômes doivent être examinés pour rechercher une fracture fémorale incomplète.

Hypocalcémie

Une hypocalcémie a été rapportée chez des patients traités par l’acide zolédronique. Des arythmies cardiaques et des effets indésirables neurologiques secondaires à des cas d’hypocalcémie sévère (incluant convulsions, hypoesthésie et tétanie) ont été rapportés. Des cas d’hypocalcémie sévère nécessitant une hospitalisation ont été rapportés. Dans certains cas, l’hypocalcémie peut engager le pronostic vital. La prudence est conseillée lorsque Zoledro-Denk 4 mg/5 ml est administré en même temps que des médicaments connus pour leur effet hypocalcémiant, car ils peuvent avoir un effet synergique conduisant à une hypocalcémie sévère. La calcémie doit être mesurée, et l’hypocalcémie doit être corrigée avant l’instauration du traitement par Zoledro-Denk 4 mg/5 ml. Les patients doivent recevoir une supplémentation adéquate en calcium et en vitamine D.

Zoledro-Denk 4 mg/5 ml contient du sodium

Le médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Au cours des études cliniques, l’acide zolédronique a été administré de façon concomitante avec des agents anticancéreux classiques, des diurétiques, des antibiotiques et des analgésiques couramment utilisés sans survenue d’interactions cliniquement significatives. In vitro, l’acide zolédronique ne présente pas de liaison notable aux protéines plasmatiques et n’inhibe pas les enzymes humaines du cytochrome P450. Cependant, aucune étude clinique d’interaction proprement dite n’a été menée.

La prudence est conseillée lorsque les bisphosphonates sont administrés avec des aminoglycosides, de la calcitonine ou des diurétiques de l’anse car ces substances peuvent avoir un effet additif, entraînant une calcémie plus faible sur des périodes plus longues que celles requises.

La prudence est requise lorsque Zoledro-Denk 4 mg/5 ml est administré avec d’autres médicaments potentiellement néphrotoxiques. Il faut aussi prêter attention à la survenue possible d’une hypomagnésémie pendant le traitement.

Chez les patients atteints de myélome multiple, le risque d’altération de la fonction rénale peut être augmenté lorsque Zoledro-Denk 4 mg/5 ml est utilisé en association avec la thalidomide.

Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale, l’exposition systémique aux médicaments concomitants principalement excrétés par le rein peut être augmentée.

La prudence est recommandée lorsque Zoledro-Denk 4 mg/5 ml est administré avec des médicaments anti-angiogéniques, car une augmentation de l’incidence d’ostéonécrose de la mâchoire a été observée chez des patients traités de façon concomitante par ces médicaments.’

Fécondité, grossesse et allaitement (début page)

Grossesse

Il n’existe pas de données adéquates concernant l’utilisation de l’acide zolédronique chez la femme enceinte. Des études de reproduction effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité de l’acide zolédronique sur la reproduction. Le risque potentiel chez l’homme n’est pas connu. Zoledro-Denk 4 mg/5 ml ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Il doit être conseillé aux femmes en âge de procréer d’éviter une grossesse.

Allaitement

On ne sait pas si l’acide zolédronique est excrété dans le lait maternel. Zoledro-Denk 4 mg/5 ml est contre-indiqué chez la femme qui allaite.

Fécondité

Les effets délétères potentiels de l’acide zolédronique sur la fécondité des parents et de la génération F1 ont été évalués chez le rat. Il a été observé des effets pharmacologiques exacerbés, considérés comme étant liés à l’inhibition du métabolisme du calcium osseux par le produit, qui ont entraîné une hypocalcémie autour de la période de la mise-bas, un effet de classe des bisphosphonates, une dystocie et un arrêt anticipé de l’étude. Ainsi, il n’a pas été possible de déterminer un effet incontestable de l’acide zolédronique sur la fécondité humaine.

Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines (début page)

Des effets indésirables tels qu’étourdissements et somnolence peuvent avoir une influence sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Par conséquent, la prudence est requise avec l’utilisation de Zoledro-Denk 4 mg/5 ml et la conduite ou l’utilisation de machines.

Effets indésirables (début page)

Les effets indésirables suivants ont été observés lorsque l’acide zolédronique était administré pour prévenir des complications osseuses chez des patients ayant des métastases osseuses ou une hypercalcémie induite par une tumeur.

Résumé du profil de sécurité

Il a généralement été rapporté une réaction de phase aiguë dans les trois jours suivant l’administration d’acide zolédronique 4 mg, avec des symptômes incluant douleur osseuse, fièvre, fatigue, arthralgies, myalgies, frissons et arthrite avec gonflement articulaire consécutif ; ces symptômes se résolvent habituellement en quelques jours (voir la description des effets indésirables notables).

Les risques importants identifiés avec l’acide zolédronique 4 mg dans les indications approuvées sont les suivants : atteinte de la fonction rénale, ostéonécrose de la mâchoire, réaction de phase aiguë, hypocalcémie, fibrillation auriculaire, anaphylaxie, pneumopathie interstitielle. La fréquence de chacun de ces risques identifiés est présentée au Tableau 1a.

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables suivants, énumérés dans le Tableau 1a, ont été relevés lors des études cliniques et des déclarations d’effets indésirables après commercialisation, principalement après l’administration chronique du traitement par l’acide zolédronique 4 mg.

Les effets indésirables sont classés par ordre de fréquence décroissante en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 1a

Les effets indésirables suivants ont été observés lorsque l’acide zolédronique était administré pour traiter l’ostéoporose ou la maladie de Paget.

Résumé du profil de sécurité

Le pourcentage global de patients ayant présenté des effets indésirables était respectivement de

44,7 %, 16,7 % et 10,2 % après la première, deuxième et troisième perfusion. L’incidence individuelle de ces effets indésirables après la première perfusion était : pyrexie (17,1 %), myalgies (7,8 %), symptômes pseudo-grippaux (6,7 %), arthralgies (4,8 %) et céphalées (5,1 %). L’incidence de ces effets a diminué nettement avec les doses successives annuelles d’acide zolédronique. La majorité de ces effets est survenue dans les trois premiers jours suivant l’administration. Ces effets ont été principalement d’intensité légère à modérée et ont disparu dans les trois jours suivant leur survenue.

Le pourcentage de patients présentant des effets indésirables a été plus bas dans une étude à plus petite échelle (19,5 %, 10,4 %, 10,7 % respectivement après la première, deuxième et troisième perfusion, respectivement) lors de laquelle une prophylaxie contre les effets indésirables était utilisée comme décrit ci-dessous.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables sont classés par ordre de fréquence décroissante, en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 1b

Description des effets indésirables notables

Altération de la fonction rénale

L’acide zolédronique a été associé à une altération de la fonction rénale se manifestant sous la forme d’une détérioration de la fonction rénale (c.à.d. augmentation de la créatininémie) et, dans de rares cas, d’une insuffisance rénale aiguë. Une altération de la fonction rénale a été observée après l’administration d’acide zolédronique, en particulier chez les patients présentant une altération rénale préexistante ou des facteurs de risque supplémentaires (p. ex. âge avancé, patients oncologiques sous chimiothérapie, médicaments néphrotoxiques concomitants, traitement diurétique concomitant, déshydratation sévère). La majorité de ces patients ont reçu une dose de 4 mg toutes les 3 à 4 semaines, mais une anomalie de la fonction rénale a également été observée chez les patients ayant reçu une seule administration.

Au cours des études cliniques dans l’ostéoporose, les modifications de la clairance de la créatinine (mesurée chaque année avant administration) et l’incidence de l’insuffisance rénale étaient comparables dans les deux groupes de traitement (acide zolédronique et placebo) sur une période de trois ans. Une augmentation transitoire de la créatininémie a été observée dans les 10 jours chez 1,8 % des patients traités par acide zolédronique versus 0,8 % des patients ayant reçu un placebo.

Hypocalcémie

Au cours des études cliniques dans l’ostéoporose, environ 0,2 % des patients ont présenté une diminution notable de la calcémie (moins de 1,87 mmol/l) ’après administration d’acide zolédronique.

Aucun cas d’hypocalcémie symptomatique n’a été observé.

Au cours d’études dans la maladie de Paget, une hypocalcémie symptomatique a été observée chez environ 1 % des patients. Chez tous les patients, l’hypocalcémie a été résolutive.

L'évaluation des paramètres de laboratoire a mis en évidence des valeurs transitoires et asymptomatiques de calcémie inférieures aux valeurs normales de référence (moins de 2,10 mmol/l) chez 2,3 % des patients traités par acide zolédronique dans une étude clinique à grande échelle comparé à 21 % des patients traités par acide zolédronique dans les études portant sur la maladie de Paget. La fréquence d’hypocalcémie était beaucoup moins élevée après les perfusions suivantes.

Tous les patients ont reçu un supplément adéquat en vitamine D et en calcium dans l’étude menée sur l’ostéoporose post-ménopausique, dans l’étude sur la prévention des fractures cliniques après fracture de hanche, ainsi que dans les études sur la maladie de Paget (voir également rubrique 4.2). Dans l’étude sur la prévention des fractures cliniques après fracture de hanche récente, le taux de vitamine D n’a pas été mesuré de façon systématique, mais la majorité des patients ont reçu une dose de charge en vitamine D avant l’administration d’acide zolédronique.

Ostéonécrose de la mâchoire

Des cas d’ostéonécrose de la mâchoire ont été rapportés, principalement chez des patients cancéreux traités par des médicaments qui inhibent la résorption osseuse, tels que l’acide zolédronique. Un grand nombre de ces patients étaient également traités par chimiothérapie et corticoïdes et présentaient des signes d’infection locale, y compris une ostéomyélite. La majorité des cas concernait des patients atteints d’un cancer et ayant subi une extraction dentaire ou d’autres chirurgies dentaires.

Fibrillation auriculaire

Au cours d’une étude de trois ans, randomisée et contrôlée, menée en double aveugle (HORIZON- Pivotal Fracture Trial [PFT]), qui a évalué l’efficacité et la tolérance de 5 mg d’acide zolédronique administrés une fois par an par rapport à un placebo dans le traitement de l’ostéoporose post-ménopausique (OPM), l’incidence globale des fibrillations auriculaires a été de 2,5 % (96 sur 3 862) dans groupe bras acide zolédronique 5 mg et de 1,9 % (75 sur 3 852) dans le groupe placebo. Le taux de fibrillations auriculaires considérées comme des événements indésirables graves a été de 1,3 % (51 sur 3 862) dans le groupe acide zolédronique 5 mg et de 0,6 % (22 sur 3 852) dans le groupe placebo. Le déséquilibre caractérisant cette étude n’a pas été observé dans d’autres études avec l’acide zolédronique, y compris celles avec l’acide zolédronique 4 mg administré toutes les 3 à 4 semaines chez les patients oncologiques. Le mécanisme de l’augmentation de l’incidence des fibrillations auriculaires dans cette seule étude clinique n’est pas connu.

Réactions locales

Au cours d’une vaste étude clinique, des réactions locales au site de perfusion, telles qu’une rougeur, un gonflement et/ou une douleur, ont été observées (0,7 %) après l’administration d’acide zolédronique.

Réaction de phase aiguë

Cet effet indésirable consiste en un éventail de symptômes qui incluent fièvre, myalgies, céphalées, douleurs aux extrémités, nausées, vomissements, diarrhée, arthralgies et arthrite avec gonflement articulaire consécutif. Le délai de survenue de ces symptômes est ≤ 3 jours après perfusion d’acide zolédronique. Cette réaction peut aussi désigner un ensemble de symptômes « pseudo-grippaux » ou « post-dose ».

Fractures atypiques du fémur

Après la commercialisation, les effets indésirables suivants ont été rapportés (fréquence rare) : fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires (effets indésirables de classe des bisphosphonates).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration.

Surdosage (début page)

L’expérience clinique d’un surdosage aigu d’acide zolédronique est limitée. L’administration par erreur de doses d’acide zolédronique allant jusqu’à 48 mg a été rapportée. Les patients qui ont reçu des doses supérieures à celles recommandées doivent être surveillés attentivement étant donné qu’une altération de la fonction rénale (y compris une insuffisance rénale) et des anomalies des électrolytes sériques (incluant le calcium, le phosphore et le magnésium) ont été observées. En présence d’une hypocalcémie, des perfusions de gluconate de calcium doivent être administrées en fonction de la nécessité clinique.

Propriétés pharmacodynamiques (début page)

Classe pharmacothérapeutique : médicaments pour le traitement des pathologies osseuses, bisphosphonates, code ATC : M05BA08.

Mécanisme d’action

L’acide zolédronique appartient à la classe des bisphosphonates et agit principalement sur l’os. C’est un inhibiteur de la résorption osseuse médiée par les ostéoclastes.

Effets pharmacodynamiques

L’action sélective des bisphosphonates sur l’os découle de leur forte affinité pour l’os minéralisé, mais le mécanisme moléculaire précis qui mène à l’inhibition de l’activité ostéoclastique n’est pas encore élucidé. Dans les études à long terme menées chez l’animal, l’acide zolédronique inhibe la résorption osseuse sans effet défavorable sur la formation, la minéralisation ou les propriétés mécaniques de l’os.

Le traitement par acide zolédronique réduit rapidement la vitesse du remodelage osseux, à partir de taux post-ménopausiques élevés, avec des valeurs minimales observées après 7 jours pour les marqueurs de résorption et après 12 semaines pour les marqueurs de formation. Ensuite, les marqueurs osseux se stabilisent dans la plage des valeurs pré-ménopausiques. Aucune réduction progressive des marqueurs de remodelage osseux n’a été observée en cas d’administration annuelle répétée.

En plus d’être un puissant inhibiteur de la résorption osseuse, l’acide zolédronique possède également plusieurs propriétés antitumorales qui pourraient contribuer à son efficacité globale dans le traitement de la maladie métastatique osseuse. Les propriétés suivantes ont été démontrées dans des études précliniques

• In vivo : inhibition de la résorption ostéoclastique osseuse qui altère le micro-environnement médullaire, le rendant moins favorable à la croissance des cellules tumorales, activité anti- angiogénique et activité antalgique.
• In vitro : inhibition de la prolifération ostéoblastique, activité cytostatique directe et pro- apoptotique sur les cellules tumorales, effet cytostatique synergique en association à d’autres médicaments anticancéreux, activité anti-adhésion/invasion cellulaire.

Résultats des études cliniques dans la prévention des complications osseuses chez des patients atteints de pathologie maligne à un stade avancé avec atteinte osseuse

La première étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo a comparé l’acide zolédronique 4 mg à un placebo dans la prévention des complications osseuses (Skeletal Related Events ou SRE) chez des patients atteints d’un cancer de la prostate. L’acide zolédronique 4 mg a réduit significativement la proportion de patients présentant au moins une complication osseuse, a retardé le délai médian de survenue de la première complication osseuse de plus de 5 mois et a réduit l’incidence annuelle de complications osseuses par patient (taux de morbidité osseuse). L’analyse des « événements multiples » a montré une réduction de 36 % du risque de développer des complications osseuses dans le groupe acide zolédronique 4 mg en comparaison avec le groupe placebo. Les patients ayant reçu l’acide zolédronique 4 mg ont rapporté moins d’augmentation de la douleur que ceux ayant reçu le placebo, avec des différences significatives à 3, 9, 21 et 24 mois. Un moins grand nombre de patients traités par l’acide zolédronique 4 mg ont souffert de fractures pathologiques. Les effets du traitement ont été moins prononcés chez les patients présentant des lésions blastiques. Les résultats d’efficacité sont rapportés dans le Tableau 2.

Dans une seconde étude comprenant des tumeurs solides autres que le cancer du sein ou le cancer de la prostate, l’acide zolédronique 4 mg a réduit significativement la proportion de patients développant une complication osseuse, a retardé le délai médian de survenue de la première complication osseuse de plus de 2 mois et a réduit le taux de morbidité osseuse. L’analyse des « événements multiples » a montré une réduction de 30,7 % du risque de développer des complications osseuses dans le groupe acide zolédronique 4 mg en comparaison avec le placebo. Les résultats en termes d’efficacité sont rapportés dans le Tableau 3.

Tableau 2 : Résultats en termes d’efficacité (patients présentant un cancer de la prostate et recevant une hormonothérapie)

* Incluant les fractures vertébrales et non vertébrales.

** Prend en compte toutes les complications osseuses, aussi bien le nombre total que la durée entre chaque complication au cours de l’étude.

NA non atteint.

S.o. sans objet.

Tableau 3 : Résultats en termes d’efficacité (patients présentant des tumeurs solides autres que le cancer du sein ou le cancer de la prostate)

* Incluant les fractures vertébrales et non vertébrales.

** Prend en compte toutes les complications osseuses, aussi bien le nombre total que la durée entre chaque complication au cours de l’étude.

NA non atteint.

S.o. sans objet.

Dans une troisième étude de phase III, randomisée, en double aveugle, l’acide zolédronique 4 mg a été comparé à 90 mg de pamidronate administrés toutes les 3 à 4 semaines chez des patients atteints d’un myélome multiple ou d’un cancer du sein avec au moins une lésion osseuse. Les résultats ont démontré que l’acide zolédronique 4 mg avait une efficacité comparable à 90 mg de pamidronate dans la prévention des complications osseuses. L’analyse des « événements multiples » a montré une réduction significative de 16 % du risque de développer des complications osseuses chez les patients traités par l’acide zolédronique 4 mg en comparaison avec ceux traités par le pamidronate. Les résultats en termes d’efficacité sont rapportés dans le Tableau 4.

Tableau 4 : Résultats en termes d’efficacité (patients présentant un cancer du sein ou un myélome multiple)

* Incluant les fractures vertébrales et non vertébrales.

** Prend en compte toutes les complications osseuses, aussi bien le nombre total que la durée entre chaque complication au cours de l’étude.

NA non atteint.

S.o. sans objet.

L’acide zolédronique 4 mg a aussi été étudié dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, chez 228 patients avec métastases osseuses documentées provenant d’un cancer du sein, pour évaluer l’effet de 4 mg d’acide zolédronique sur l’incidence des complications osseuses (Skeletal Related Events ou SRE), déterminée comme le rapport entre le nombre total de complications osseuses (excluant l’hypercalcémie et ajusté en fonction des fractures antérieures) et le temps d’exposition au risque. Les patients ont reçu 4 mg d’acide zolédronique ou un placebo toutes les

4 semaines pendant un an. Les patients ont été répartis de manière homogène entre le groupe traité par l’acide zolédronique et le groupe placebo.

Dans le groupe acide zolédronique, une amélioration statistiquement significative du score de douleur (basé sur l’échelle d’intensité de la douleur « Brief Pain Inventory » [BPI]) a été observée à 4 semaines et à tous les stades ultérieurs de l’étude, en comparaison au placebo. Le score de douleur avec l’acide zolédronique a été constamment inférieur à celui observé initialement et il s’est accompagné d’une tendance à la réduction du score d’analgésie.

Résultats des études cliniques dans le traitement des hypercalcémies induites par des tumeurs (HIT) Les études cliniques dans l’hypercalcémie induite par des tumeurs (HIT) ont démontré que l’effet de l’acide zolédronique est caractérisé par une baisse de la calcémie et de l’excrétion urinaire du calcium. Dans les études de phase I de recherche de dose menées chez des patients présentant une hypercalcémie légère à modérée secondaire à des tumeurs (HIT), les doses efficaces testées ont été approximativement de 1,2 à 2,5 mg.

Pour évaluer les effets de 4 mg d’acide zolédronique par rapport à 90 mg de pamidronate, les résultats de deux études pivots multicentriques menées chez des patients ayant une HIT ont été combinés dans une analyse préalablement programmée. On a observé une normalisation de la calcémie corrigée plus rapide au 4e jour avec 8 mg d’acide zolédronique et au 7e jour avec 4 mg et 8 mg d’acide zolédronique. Les taux de réponse suivants ont été observés.

Tableau 5 : Pourcentage de patients ayant une réponse complète par jour dans les études HIT combinées

Le délai médian de normalisation de la calcémie a été de 4 jours. Le délai médian avant la rechute (réaugmentation de la calcémie corrigée en fonction de l’albumine ≥ 2,9 mmol/l) a été de 30 à 40 jours pour les patients traités par l’acide zolédronique versus 17 jours pour ceux traités par 90 mg de pamidronate (p = 0,001 pour 4 mg et p = 0,007 pour 8 mg d’acide zolédronique). Aucune différence statistiquement significative n’a été observée entre les deux doses d’acide zolédronique.

Dans les études cliniques, 69 patients qui ont rechuté ou qui étaient réfractaires au traitement initial (acide zolédronique 4 mg, 8 mg ou pamidronate 90 mg) ont été traités une seconde fois avec 8 mg d’acide zolédronique. Le taux de réponse chez ces patients a été d’environ 52 %. Ces patients ayant été de nouveau traités par 8 mg d’acide zolédronique seulement, il n’y a pas de données disponibles qui permettent de comparer avec la dose de 4 mg.

Dans les études cliniques réalisées chez des patients avec hypercalcémie induite par des tumeurs, le profil global de tolérance dans les trois groupes de traitement (acide zolédronique 4 mg et 8 mg et pamidronate 90 mg) a été similaire en nature et en sévérité.

Efficacité clinique dans le traitement de l’ostéoporose post-ménopausique (PFT)

L’efficacité et la sécurité d’emploi de l’acide zolédronique administré une fois par an pendant 3 années consécutives ont été démontrées chez des femmes ménopausées (7 736 femmes âgées de 65 à 89 ans) ayant : soit une densité minérale osseuse (DMO) du col du fémur avec un T-score ≤ -1,5 et au moins deux fractures vertébrales légères ou une modérée ; soit un T-score du col du fémur ≤ -2,5, avec ou sans fracture vertébrale. Parmi ces patientes, 85 % n’avaient jamais reçu de bisphosphonates. Les femmes qui ont fait l’objet d’une évaluation pour l’incidence des fractures vertébrales n’ont reçu aucun traitement anti-ostéoporotique concomitant, alors que ces traitements étaient autorisés chez les femmes ayant participé aux évaluations des fractures de hanche et de toutes les fractures cliniques. Les traitements antiostéoporotiques concomitants incluaient la calcitonine, le raloxifène, le tamoxifène, le traitement hormonal de substitution et la tibolone, mais excluaient les autres bisphosphonates. Toutes les femmes ont reçu des suppléments de 1 000 à 1 500 mg de calcium élément et de 400 à 1 200 UI de vitamine D quotidiennement.

Effet sur les fractures vertébrales morphométriques

L’acide zolédronique a réduit significativement l’incidence d’une nouvelle fracture vertébrale ou plus, sur une période de trois ans, et ceci dès la première année (voir tableau 6).

Tableau 6 : Synthèse de l’efficacité sur les fractures vertébrales à 12, 24 et 36 mois

Chez les patientes âgées de 75 ans et plus traitées par l’acide zolédronique, une réduction de 60 % du risque de fracture vertébrale a été observée en comparaison aux patientes sous placebo (p < 0,0001).

Effet sur les fractures de hanche

L’acide zolédronique a démontré un effet constant sur une période de 3 ans, résultant en une réduction de 41 % du risque de fractures de hanche (IC à 95 %, 17 % à 58 %). Le taux d’incidence des fractures de hanche a été de 1,44 % chez les patientes traitées par acide zolédronique par rapport à 2,49 % chez les patientes traitées par placebo. La réduction du risque a été de 51 % chez les patientes n’ayant jamais pris de bisphosphonates et de 42 % chez les patientes qui avaient pris un traitement anti-ostéoporotique concomitant.

Effet sur toutes les fractures cliniques

Toutes les fractures cliniques ont été vérifiées par radiographie et/ou preuves cliniques. Le Tableau 7 présente une synthèse des résultats.

Tableau 7: Comparaisons des traitements concernant l’incidence des variables clés de fractures cliniques sur une période de 3 ans

Effet sur la densité minérale osseuse (DMO)

Par rapport au placebo, l’acide zolédronique a augmenté significativement la DMO au niveau du rachis lombaire, de la hanche et du radius distal, à chaque mesure (6, 12, 24 et 36 mois). Sur une période de 3 ans, le traitement par acide zolédronique a entraîné une augmentation de 6,7 % de la

DMO au niveau du rachis lombaire, de 6,0 % au niveau du fémur total, de 5,1 % au niveau du col fémoral et de 3,2 % au niveau du radius distal comparé au placebo.

Histologie osseuse

Un an après l’administration de la troisième dose annuelle, des biopsies osseuses ont été effectuées au niveau de la crête iliaque chez 152 patientes atteintes d’ostéoporose post-ménopausique traitées par l’acide zolédronique (N=82) ou par placebo (N=70). L’analyse histomorphométrique a révélé une réduction de 63 % du remodelage osseux. Chez les patientes traitées par l’acide zolédronique, on n’a pas observé d’ostéomalacie, de fibrose médullaire ou de formation d’os tissé. Le marquage à la tétracycline a été détecté sur les 82 biopsies, à l’exception d’une, chez les patientes traitées par l’acide zolédronique. L’analyse par microtomodensitométrie (μCT) a révélé une augmentation du volume osseux trabéculaire et une préservation de l’architecture de l’os trabéculaire chez les patientes traitées par l’acide zolédronique comparé au placebo.

Marqueurs du remodelage osseux

Effet sur la taille

Au cours de l’étude sur trois ans dans l’ostéoporose postménopausique, la taille a été mesurée annuellement en utilisant un stadiomètre. Le groupe acide zolédronique a montré une perte de taille moindre de 2,5 mm environ par rapport au placebo (IC à 95 % : 1,6 mm, 3,5 mm) [p < 0,0001].

Jours d’incapacité

L’acide zolédronique a réduit significativement le nombre moyen de jours d’activité limitée et de jours d’alitement du fait de douleurs rachidiennes, de 17,9 jours par rapport à 11,3 jours dans le groupe placebo, et a également réduit significativement le nombre moyen de jours d’activité limitée et de jours d’alitement du fait de fractures, de 2,9 jours par rapport à 0,5 jour dans le groupe placebo (p < 0,01 pour toutes les valeurs).

Efficacité clinique dans le traitement de l’ostéoporose chez les patients à risque élevé de fractures après une fracture de hanche récente (RFT)

L’incidence des fractures cliniques, incluant les fractures vertébrales, non vertébrales et de hanche a été évaluée chez 2 127 hommes et femmes âgés de 50 à 95 ans (âge moyen 74,5 ans) ayant une fracture de hanche récente (dans les 90 jours), secondaire à un traumatisme modéré, et suivis sous traitement à l’étude pendant deux ans en moyenne. Environ 42 % des patients avaient un T-score au col fémoral inférieur à -2,5 et environ 45 % des patients avaient un T- score au col fémoral supérieur à -2,5. L’acide zolédronique a été administré une fois par an, jusqu’à ce qu’au moins 211 patients dans la population aient une fracture clinique confirmée. Les taux de vitamine D n’ont pas été systématiquement mesurés mais une dose de charge de vitamine D (50 000 à 125 000 UI par voie orale ou intra-musculaire) a été administrée à la plupart des patients deux semaines avant la perfusion. Tous les participants ont reçu 1 000 à 1 500 mg de calcium élémentaire et 800 à 1 200 UI de vitamine D par jour. Quatre-vingt-quinze pour cent des patients ont reçu leur perfusion deux semaines ou plus après intervention sur la fracture et le délai médian de perfusion a été d’environ six semaines après l’intervention. Le critère principal d’efficacité était l’incidence des fractures cliniques pendant toute la durée de l’étude.

Effet sur toutes les fractures cliniques

Les taux d’incidence des variables clés de fractures cliniques sont présentés dans le Tableau 8.

Tableau 8 : Comparaison des traitements concernant l’incidence des variables clés de fractures cliniques

*valeur p < 0,05 ;

**valeur p < 0,01

(1) À l’exclusion des fractures des doigts, des orteils et des os de la face

(2) Y compris fractures vertébrales cliniques thoraciques et lombaires

Cette étude n’était pas conçue pour montrer une différence significative en termes de fractures de hanche, mais une tendance à la réduction des nouvelles fractures de hanche a été observée.

La mortalité toutes causes confondues a été de 10 % (101 patients) dans le groupe traité par l’acide zolédronique et de 13 % (141 patients) dans le groupe placebo. Cela correspond à une réduction de 28 % du risque de mortalité toutes causes confondues (p = 0,01).

L’incidence de retard de consolidation de la fracture de hanche a été comparable pour l’acide zolédronique (34 [3,2 %]) et le placebo (29 [2,7 %]).

Effet sur la densité minérale osseuse (DMO)

Dans l’étude HORIZON-RFT, le traitement par acide zolédronique a significativement augmenté la

DMO au niveau du fémur total et du col fémoral comparé au traitement par placebo, à toutes les mesures. Une augmentation de la DMO de 5,4 % au niveau du fémur total et de 4,3 % au niveau du col fémoral a été observée sous acide zolédronique, en comparaison au placebo, durant 24 mois.

Efficacité clinique chez les hommes

Dans l’étude HORIZON-RFT, 508 hommes ont été randomisés dans l’étude et 185 patients ont eu une évaluation de la DMO à 24 mois. À 24 mois, une augmentation significative de 3,6 % de la DMO au niveau du fémur total a été observée chez les patients traités par l’acide zolédronique de façon similaire à celle observée dans l’étude HORIZON-PFT chez les femmes ménopausées. L’étude n’était pas conçue pour montrer une réduction des fractures cliniques chez les hommes ; l’incidence des fractures cliniques a été de 7,5 % chez les hommes traités par l’acide zolédronique versus 8,7 % chez les hommes sous placebo.

Dans une autre étude réalisée chez les hommes (Etude CZOL446M2308), à 24 mois, le pourcentage d’augmentation de la DMO au niveau du rachis lombaire après une perfusion annuelle d’acide zolédronique était non inférieur à celui observé après une prise hebdomadaire d’alendronate.

Efficacité clinique dans l’ostéoporose associée à une corticothérapie systémique à long terme

L’efficacité et la sécurité de l’acide zolédronique dans le traitement et la prévention de l’ostéoporose associée à une corticothérapie systémique à long terme ont été évaluées dans une étude randomisée, multicentrique, en double aveugle, stratifiée et contrôlée par traitement actif menée chez 833 hommes et femmes âgés de 18 à 85 ans (âge moyen de 56,4 ans chez les hommes; 53,5 ans chez les femmes) traités avec > 7,5 mg/jour de prednisone orale (ou équivalent). Les patients ont été stratifiés selon la durée d’utilisation des glucocorticoïdes avant randomisation (≤ 3 mois versus > 3 mois). La durée de l’essai était d’un an. Les patients ont été randomisés soit dans le groupe acide zolédronique 5 mg en perfusion unique soit dans le groupe risédronate 5 mg/jour par voie orale pendant un an. Tous les patients ont reçu un supplément de 1 000 mg de calcium élémentaire et 400 à 1 000 UI de vitamine D par jour. L’efficacité était démontrée si une non-infériorité par rapport au risédronate était montrée à 12 mois séquentiellement en termes de pourcentage de changement de la DMO au niveau du rachis lombaire comparé aux valeurs initiales dans les sous-groupes de traitement et de prévention respectivement. La majorité des patients ont continué de recevoir des glucocorticoïdes durant toute la durée de l’étude, à savoir un an.

Effet sur la densité minérale osseuse (DMO)

L’augmentation de la DMO a été significativement plus importante dans le groupe traité par acide zolédronique au niveau du rachis lombaire et du col fémoral à 12 mois comparé au risédronate (p < 0,03 pour toutes les valeurs). Dans le sous-groupe de patients recevant des glucocorticoïdes depuis plus de trois mois avant la randomisation, l’acide zolédronique a augmenté la DMO au niveau du rachis lombaire de 4,06 % versus 2,71 % pour le risédronate (différence moyenne : 1,36 % ; p < 0,001). Dans le sous-groupe de patients ayant reçu des glucocorticoïdes pendant trois mois ou moins avant la randomisation, l’acide zolédronique a augmenté la DMO au niveau du rachis lombaire de 2,60 % versus 0,64 % pour le risédronate (différence moyenne : 1,96 % ; p < 0,001). L’étude n’était pas conçue pour montrer une réduction sur les fractures cliniques par rapport au risédronate. L’incidence des fractures a été de 8 pour les patients traités par l’acide zolédronique versus 7 pour les patients traités par le risédronate (p = 0,8055).

Efficacité clinique dans le traitement de la maladie de Paget

L’efficacité d’une perfusion de 5 mg d’acide zolédronique versus 30 mg de risédronate par jour pendant deux mois a été démontrée dans deux essais comparatifs de six mois. À six mois, l’acide zolédronique a montré des taux de réponse et de normalisation des phosphatases alcalines sériques (PAS) de 96 % (169/176) et 89 % (156/176) comparé à 74 % (127/171) et 58 % (99/171) pour le risédronate (p < 0,001 pour toutes les valeurs).

Avec les résultats regroupés, une diminution équivalente des scores d’intensité de la douleur et du retentissement fonctionnel a été observée sur six mois par rapport à la situation initiale pour l’acide zolédronique et le risédronate.

Les patients classés comme répondeurs à la fin de l’étude principale de six mois ont été admis à participer à une période de suivi prolongé. Après une durée moyenne de suivi de 3,8 ans à partir de la perfusion initiale, sur 153 patients traités par l’acide zolédronique et 115 patients traités par le risédronate inclus dans l’étude d’observation prolongée, la proportion de patients sortis de la phase d’observation prolongée du fait de la nécessité de suivre un nouveau traitement (d’après un jugement clinique) a été plus élevée pour le risédronate (48 patients ou 41,7 %) que pour l’acide zolédronique (11 patients ou 7,2 %). Le délai moyen de sortie de la période d’observation prolongée afin de recevoir un nouveau traitement pour la maladie de Paget plutôt que la dose initiale a été plus long pour l’acide zolédronique (7,7 ans) que pour le risédronate (5,1 ans).

Six patients chez qui une réponse thérapeutique a été observée six mois après le traitement par l’acide zolédronique et qui ont rechuté pendant la période de suivi prolongé ont de nouveau été traités par l’acide zolédronique après une durée moyenne de 6,5 ans entre le traitement initial et le nouveau traitement. Cinq des six patients avaient un taux de phosphatases alcalines sériques compris dans la plage normale à six mois (dernière observation reportée, LOCF).

L’histologie osseuse a été évaluée six mois après le traitement par l’acide zolédronique chez 7 patients atteints de la maladie de Paget. Les résultats de la biopsie osseuse ont mis en évidence un os de qualité normale, sans signe d’altération du remodelage osseux et de défaut de minéralisation. Ces résultats étaient cohérents avec la normalisation du remodelage osseux mise en évidence par les marqueurs biochimiques osseux.

Population pédiatrique

Résultats des études cliniques dans le traitement de l’ostéogenèse imparfaite sévère chez les patients pédiatriques âgés de 1 à 17 ans

Les effets de l’acide zolédronique administré par voie intraveineuse chez des patients pédiatriques (âgé de 1 à 17 ans) atteint d’ostéogenèse imparfaite sévère (types I, III, et IV) ont été comparés à ceux du pamidronate administré par voie intraveineuse dans une étude internationale, multicentrique, randomisée et menée en ouvert chez respectivement 74 et 76 patients dans chaque groupe de traitement. La durée du traitement était de 12 mois, précédée d’une période de sélection de 4 à 9 semaines pendant laquelle une supplémentation en vitamine D et en calcium a été administrée pendant au moins 2 semaines. Dans le programme clinique, les patients âgés de 1 à 3 ans recevaient 0,025 mg/kg d’acide zolédronique (jusqu’à une dose unique maximale de 0,35 mg) tous les 3 mois et les patients âgés de 3 à 17 ans recevaient 0,05 mg/kg d’acide zolédronique (jusqu’à une dose unique maximale de 0,83 mg) tous les 3 mois. Une étude d’extension a été menée afin d’examiner la tolérance générale et rénale à long terme de l’acide zolédronique une ou deux fois par an sur une période de prolongation du traitement de 12 mois chez les enfants ayant reçu un an de traitement par l’acide zolédronique ou le pamidronate dans le cadre de l’étude principale.

Le critère d’évaluation principal de l’étude était le pourcentage de changement de la densité minérale osseuse (DMO) au niveau du rachis lombaire après 12 mois de traitement. Les effets estimés des traitements sur la DMO ont été similaires, mais le schéma de l’étude n’était pas suffisamment robuste pour établir la non-infériorité de l’acide zolédronique. En particulier, son efficacité sur l’incidence de fractures ou sur la douleur n’a pas été clairement démontrée. Des fractures des os longs des membres inférieurs ont été rapportées chez approximativement 24 % (fémur) et 14 % (tibia) des patients atteints d’ostéogenèse imparfaite sévère traités par l’acide zolédronique contre 12 % et 5 % de ceux traités par le pamidronate, quels que soient le type de maladie et la cause, mais l’incidence globale des fractures a été comparable chez les patients traités par l’acide zolédronique et chez ceux traités par le pamidronate : 43 % (32/74) contre 41 % (31/76). L’interprétation du risque de fracture est compromise par le fait que les fractures sont des événements indésirables fréquents chez les patients atteints d’ostéogenèse imparfaite sévère, du fait de la maladie.

Le type d’événements indésirables observés dans cette population a été généralement similaire à ceux précédemment observés chez les adultes ayant un cancer des os avancé. Les effets indésirables présentés dans le Tableau 9 sont classés par ordre de fréquence décroissante en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 9 : Effets indésirables observés chez les patients pédiatriques atteints d’ostéogenèse imparfaite sévère1

1 Les réactions indésirables apparaissant avec des fréquences < 5 % ont été évaluées médicalement et il a été démontré que ces cas étaient en accord avec le profil de sécurité bien établi de l’acide zolédronique.

Chez les patients pédiatriques atteints d’ostéogenèse imparfaite sévère, l’acide zolédronique semble être associé à des risques plus prononcés de réaction de phase aiguë, d’hypocalcémie ou de tachycardie inexpliquée, en comparaison au pamidronate, mais cette différence diminue après plusieurs perfusions.

Propriétés pharmacocinétiques

Des perfusions uniques et multiples de 5 et 15 minutes de 2, 4, 8 et 16 mg d’acide zolédronique chez

64 patients ayant des métastases osseuses ont fourni les données pharmacocinétiques suivantes, qui sont dose-indépendantes.

Après le début de la perfusion d’acide zolédronique, les concentrations plasmatiques de l’acide zolédronique ont augmenté rapidement pour atteindre leurs pics à la fin de la perfusion et pour ensuite diminuer rapidement à moins de 10 % du pic après 4 heures et à moins de 1 % du pic après 24 heures, avec une période prolongée ultérieure de concentration très basse, ne dépassant pas 0,1 % du pic avant la seconde perfusion d’acide zolédronique au jour 28.

L’acide zolédronique administré par voie intraveineuse a une élimination triphasique : une dispari rapide biphasique de la circulation sanguine, avec des demi-vies de t½α = 0,24 heure et t = 1,87 heure, suivie d’une longue phase d’élimination avec une demi-vie d’élimination terminale ½β de t ½γ= 146 heures. Il n’y a pas d’accumulation plasmatique d’acide zolédronique après administration de doses multiples tous les 28 jours. Les phases de distribution précoce (α et β, avec les demi-vies t1/2 ci-dessus) reflètent vraisemblablement une absorption rapide dans l’os et une excrétion par voie rénale.

L’acide zolédronique n’est pas métabolisé et est excrété sous forme inchangée par voie rénale. Au- delà des 24 premières heures, 39 ± 16 % de la dose administrée sont retrouvés dans les urines, alors que la quantité restante est principalement liée au tissu osseux. Cette absorption dans l’os est commune à tous les bisphosphonates et est vraisemblablement une conséquence de l’analogie structurelle avec le pyrophosphate. Comme avec les autres bisphosphonates, le temps de rétention dans l’os de l’acide zolédronique est très long. À partir du tissu osseux, il est libéré très lentement dans la circulation systémique et éliminé par voie rénale. La clairance corporelle totale est de 5,04 ± 2,5 l/h, est indépendante de la dose et n’est pas influencée par le sexe, l’âge, l’origine ethnique ou le poids corporel. La variation inter- et intra-sujets de la clairance plasmatique de l’acide zolédronique a été respectivement de 36 % et de 34 %.

L’augmentation de la durée de perfusion de 5 à 15 minutes a entraîné une réduction de 30 % de la concentration de l’acide zolédronique en fin de perfusion, mais n’a pas modifié l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps.

Comme cela est observé avec les autres bisphosphonates, la variabilité inter-patients des paramètres pharmacocinétiques de l’acide zolédronique est élevée.

Aucune donnée pharmacocinétique concernant l’acide zolédronique n’est disponible chez les patients ayant une hypercalcémie ou chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique. In vitro, l’acide zolédronique n’inhibe pas les iso-enzymes humaines du cytochrome P450, il ne subit pas de biotransformation et, dans les études animales, moins de 3 % de la dose administrée sont retrouvés dans les fèces, ce qui suggère l’absence de rôle significatif de la fonction hépatique dans la pharmacocinétique de l’acide zolédronique.

La clairance rénale de l’acide zolédronique a été corrélée à la clairance de la créatinine, la clairance rénale représentant 75 ± 33 % de la clairance de la créatinine, qui était en moyenne de 84 ± 29 ml/min (extrêmes : 22 et 143 ml/min) chez les 64 patients cancéreux étudiés. Les légères augmentations de l’ASC(0•24h) observées, qui ont été d’environ 30 à 40 % chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère à modérée par rapport à ceux ayant une fonction rénale normale, et l’absence d’accumulation du médicament en cas d’administration de doses multiples, quelle que soit la fonction rénale, suggèrent qu’aucune adaptation de la dose d’acide zolédronique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère (Clcr = 50 à 80 ml/min) ou modérée (Clcr de 35 ml/min). L’utilisation d’acide zolédronique chez des patients présentant une altération sévère de la fonction rénale (clairance de la créatinine < 35 ml/min) est contre-indiquée dans cette population en raison d’un risque plus élevé d’insuffisance rénale.

Dans une étude réalisée in vitro, l’acide zolédronique a montré une faible affinité pour les composants cellulaires du sang humain, avec un rapport moyen entre la concentration sanguine et la concentration plasmatique de 0,59 dans un intervalle de concentration compris entre 30 ng/ml et 5000 ng/ml. La liaison aux protéines plasmatiques est faible, avec une fraction libre allant de 60 % à 2 ng/ml d’acide zolédronique à 77 % à 2000 ng/ml d’acide zolédronique.

Population pédiatrique

Les données pharmacocinétiques limitées chez l’enfant atteint d’ostéogenèse imparfaite sévère suggèrent que la pharmacocinétique de l’acide zolédronique chez l’enfant âgé de 3 à 17 ans est identique à celle de l’adulte à des taux similaires en mg/kg. L’âge, le poids, le sexe et la clairance de la créatinine semblent ne pas avoir d’effet sur l’exposition systémique à l’acide zolédronique.

Données de sécurité préclinique

Toxicité aiguë

La dose non létale la plus élevée en administration intraveineuse unique a été de 10 mg/kg de poids corporel chez la souris et de 0,6 mg/kg chez le rat. Dans les études de perfusion unique chez le chien, la dose de 1,0 mg/kg (6 fois l’exposition thérapeutique humaine recommandée sur la base de l’ASC) administrée en 15 minutes a été bien tolérée sans effets rénaux.

Toxicité subchronique et chronique

Dans les études de perfusion intraveineuse, la tolérance rénale de l’acide zolédronique a été établie chez des rats ayant reçu 6 perfusions de 15 minutes de 0,6 mg/kg administrées à 3 jours d’intervalle (pour une dose cumulée correspondant à des niveaux d’ASC d’environ 6 fois l’exposition thérapeutique humaine), tandis que 5 perfusions de 15 minutes de 0,25 mg/kg administrées à intervalles de 2 à 3 semaines (pour une dose cumulée équivalant à 7 fois l’exposition thérapeutique humaine) ont été bien tolérées chez le chien. Dans les études de bolus intraveineux, la tolérance des doses a diminué avec la prolongation de la durée de l’étude : les doses de 0,2 et de 0,02 mg/kg par jour ont été bien tolérées pendant 4 semaines respectivement chez le rat et chez le chien, mais des doses de 0,01 mg/kg et 0,005 mg/kg seulement ont été bien tolérées respectivement chez le rat et chez le chien en cas d’administration pendant 52 semaines.

L’administration répétée à plus long terme pour des expositions cumulées dépassant sensiblement l’exposition maximale prévue chez l’homme a entraîné des effets toxicologiques au niveau d’autres organes, notamment des voies digestives et du foie, et au niveau du site d’administration intraveineuse. La signification clinique de ces observations n’est pas connue. L’observation la plus fréquente dans les études de doses répétées a consisté en une augmentation du tissu spongieux primaire dans les métaphyses des os longs chez les animaux en phase de croissance à presque toutes les doses, observation reflétant l’activité pharmacologique antirésorptive du produit.

Toxicité sur la reproduction

L’acide zolédronique a présenté un effet tératogène chez le rat à des doses sous-cutanées ≥ 0,2 mg/kg. Bien qu’aucun effet tératogène ou fœtotoxique n’ait été observé chez le lapin, une toxicité maternelle a été mise en évidence. Une dystocie a été observée chez le rat à la plus faible dose testée (0,01 mg/kg de poids corporel).

Mutagénicité et pouvoir carcinogène

L’acide zolédronique ne s’est pas révélé mutagène au cours des tests de mutagénicité et les études de carcinogénicité n’ont pas mis en évidence de pouvoir carcinogène.

DONNÉES PHARMACEUTIQUES

Liste des excipients

Mannitol

Citrate de sodium

Eau pour préparations injectables

Incompatibilités

Pour éviter les incompatibilités potentielles, la solution de Zoledro-Denk 4 mg/5 ml doit être diluée dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % m/v ou une solution de glucose à 5 % m/v.

Ce médicament ne doit pas être mélangé à des solutions contenant du calcium ou d’autres cations divalents, telles que la solution de Ringer lactate, et doit être administrée en solution intraveineuse unique par le biais d’une ligne de perfusion séparée.

Durée de conservation

Flacon non ouvert : 3 ans

Durée de conservation après la première ouverture : le produit doit être utilisé immédiatement après la première ouverture.

Durée de conservation après dilution :

D’un point de vue microbiologique, la solution diluée doit être utilisée immédiatement. Dans le cas contraire, la durée et les conditions de stockage avant utilisation sont sous la responsabilité de l’utilisateur et ne doivent pas dépasser 24 heures entre 2 et 8°C. La solution réfrigérée doit ensuite être équilibrée à température ambiante avant administration.

Précautions particulières de conservation

À conserver à une température inférieure à 25°C. Ne pas congeler.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution.

Nature et contenu de l’emballage extérieur

Zoledro-Denk 4 mg/5 ml est présenté dans un flacon en plastique (polymère cyclo-oléfine) incolore et transparent de 5 ml, muni d’un bouchon en caoutchouc bromobutyle recouvert de fluoro-polymère.

Zoledro-Denk 4 mg/5 ml est présenté en boîte d’un flacon.

Précautions particulières d’élimination et manipulation

Avant l’administration, 5 ml de la solution à diluer d’un flacon de Zoledro-Denk 4 mg/5 ml ou le volume de solution à diluer nécessaire doivent être dilués avec 100 ml d’une solution pour perfusion exempte de calcium (solution de chlorure de sodium à 0,9 % m/v ou solution de glucose à 5 % m/v).

Des informations supplémentaires sur la manipulation de Zoledro-Denk 4 mg/5 ml, y compris des directives pour la préparation des doses plus faibles, sont fournies à la rubrique 4.2.

La préparation de la perfusion doit se faire dans des conditions aseptiques. Réservé à un usage unique.

Avant toute utilisation, le médicament doit être inspecté visuellement. La solution ne doit être utilisée que si elle est limpide, qu’elle ne contient pratiquement pas de particules et que l’emballage n’est pas endommagé.

Il est rappelé aux professionnels de santé que tout produit non utilisé ne doit pas être jeté au tout-à- l’égout.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

DENK PHARMA GmbH & Co. KG Prinzregentenstr. 79

81675 München

Allemagne

NUMÉRO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ EN ALLEMAGNE

84802.00.00

DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION EN ALLEMAGNE

07/08/2012

DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

02/2017

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale (Liste I).