FORME PHARMACEUTIQUE (début page)

Poudre pour injection

DOSAGE (début page)

Combipack de ceftriaxone pour injection USP 500 mg et eau stérile pour injection BP 5 ml

PRESENTATION (début page)

Une boîte contenant un flacon de ceftriaxone pour injection USP 500 mg et une ampoule d'eau stérile pour préparations injectables 5 ml avec notice.

VOIE D’ADMINISTRATION (début page)

Intramusculaire/ Intraveineuse

COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE EN PRINCIPES ACTIFS ET EN EXCIPIENTS (début page)

Chaque combipack contient:

Un flacon de Ceftriaxone pour injection USP 500 mg

Chaque flacon contient:

Ceftriaxone sodique USP équivalent à ceftriaxone anhydre ….. 500 mg

Une ampoule d’eau stérile pour injection BP 5 ml

EFFETS NOTOIRES DES EXCIPIENTS (début page)

Aucun excipient utilisé dans la formule.

INDICATIONS THERAPEUTIQUES (début page)

CETAZONE-500 est indiqué dans le traitement des infections suivantes chez l'adulte et l'enfant, y compris le nouveau-né à terme (à partir de la naissance)

• Méningite bactérienne.
• Pneumonie communautaire.
• Pneumonie nosocomiale.
• Otite moyenne aiguë.
• Infections intra-abdominales.
• Infections urinaires compliquées (pyélonéphrite incluse).
• Infections des os et des articulations.
• Infections compliquées de la peau et des tissus mous.
• Gonorrhée.
• Syphilis.
• Endocardite bactérienne.

CETAZONE-500 peut être utilisé :

• Dans le traitement des poussées aiguës de bronchopneumopathie chronique obstructive chez l'adulte.
• Dans le traitement de la maladie de Lyme disséminée (phase précoce [stade II] et phase tardive [stade III]) chez l'adulte et l'enfant, y compris chez le nouveau-né à partir de l'âge de 15 jours.
• En prophylaxie préopératoire des infections du site opératoire.
• Pour le traitement des patients neutropéniques fébriles dont l'origine bactérienne est suspectée.
• Dans le traitement des patients présentant une bactériémie associée ou suspectée d'être associée à l'une des infections listées ci-dessus.

CETAZONE-500 doit être coadministré avec d'autres antibactériens en cas de suspicion d'infections impliquant des bactéries résistantes à la ceftriaxone.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

POSOLOGIE (début page)

L'ensemble de l'information relative aux posologies des spécialités CETAZONE-500 par voie IV ou IM est mentionné dans cette rubrique. Il importe de toujours se référer à l'information pertinente en fonction de la dose et de la voie d'administration utilisées.

Posologie :

La dose dépend de la sévérité, de la sensibilité bactérienne, du site et du type d'infection, ainsi que de l'âge et de la fonction hépatique et rénale du patient.

Les doses recommandées dans les tableaux qui suivent correspondent aux doses généralement recommandées dans les indications mentionnées ci-dessous. Dans les cas particulièrement sévères, il conviendra d'envisager les doses maximales recommandées.

Adultes et enfants de plus de 12 ans (≥ 50 kg):

^* En cas de bactériémie documentée, il conviendra d'envisager les doses maximales recommandées.

^** Une administration deux fois par jour (toutes les 12 h) peut être envisagée lorsque des doses supérieures à 2 g par jour sont administrées.

Indications pour l'adulte et l'enfant de plus de 12 ans (≥50 kg) nécessitant des schémas posologiques spécifiques :

• Otite moyenne aiguë : il est possible d'administrer une seule dose de 1 à 2 g de CETAZONE-500 par voie intramusculaire. Des données limitées semblent indiquer que CETAZONE-500 peut être efficace lorsqu'il est administré à la dose de 1 à 2 g par jour pendant 3 jours par voie intramusculaire en cas de symptomatologie sévère ou en cas d'échec d'un traitement antérieur.
• Prophylaxie préopératoire des infections du site opératoire: dose préopératoire unique de 2 g.
• Gonorrhée: dose unique de 500 mg par voie intramusculaire.
• Syphilis: les doses généralement recommandées sont de 500 mg à 1 g une fois par jour, portées à 2 g une fois par jour en cas de neurosyphilis, pendant 10 à 14 jours. Les recommandations posologiques pour la syphilis, y compris la neurosyphilis, sont basées sur des données limitées. Il convient de se référer aux recommandations nationales ou locales.
• Maladie de Lyme disséminée (phase précoce [stade II] et phase tardive [stade III]): 2 g une fois par jour pendant 14 à 21 jours. Les durées de traitement recommandées varient et il convient de se référer aux recommandations nationales ou locales.

Population pédiatrique:

Nouveau-nés, nourrissons et enfants de 15 jours à 12 ans (<50 kg)

Pour les enfants pesant 50 kg ou plus, la dose habituellement recommandée chez l'adulte doit être utilisée.

^* En cas de bactériémie documentée, il conviendra d'envisager les doses maximales recommandées.

^** Une administration deux fois par jour (toutes les 12 h) peut être envisagée lorsque des doses supérieures à 2 g par jour sont administrées.

Indications pour les nouveau-nés, les nourrissons et les enfants de 15 jours à 12 ans (< 50 kg) nécessitant des schémas posologiques spécifiques :

• Otite moyenne aiguë:il est possible d'administrer une seule dose de 50 mg/kg de Cetazone par voie intramusculaire. Des données limitées semblent indiquer que Cetazone peut être efficace lorsqu'il est administré à la dose de 50 mg/kg/jour pendant 3 jours par voie intramusculaire dans les cas où l'enfant présente une symptomatologie sévère ou en cas d'échec d'un traitement antérieur.
• Prophylaxie préopératoire des infections du site opératoire: dose préopératoire unique de 50 à 80 mg/kg.
• Syphilis : les doses généralement recommandées sont de 75 à 100 mg/kg (max 4 g) en une fois par jour pendant 10 à 14 jours. Les recommandations posologiques pour la syphilis, y compris la neurosyphilis, sont basées sur des données très limitées. Il convient de se référer aux recommandations nationales ou locales.
• Maladie de Lyme disséminée (phase précoce [stade II] et phase tardive [stade III]) : 50 à 80 mg/kg une fois par jour pendant 14 à 21 jours. Les durées de traitement recommandées varient et il convient de se référer aux recommandations nationales ou locales.

Nouveau-nés de 0 à 14 jours:

CETAZONE-500 est contre-indiqué chez le nouveau-né prématuré jusqu'à un âge postmenstruel de 41 semaines (âge gestationnel + âge chronologique).

^* En cas de bactériémie documentée, il conviendra d'envisager les doses maximales recommandées, sans dépasser la dose maximale journalière de 50 mg/kg.

Indications pour les nouveau-nés de 0 à 14 jours nécessitant des schémas posologiques spécifiques :

• Otite moyenne aiguë : il est possible d'administrer une seule dose de 50 mg/kg de Cetazone par voie intramusculaire.
• Prophylaxie préopératoire des infections du site opératoire: dose préopératoire unique de 20 à 50 mg/kg.
• Syphilis : la dose généralement recommandée est de 50 mg/kg une fois par jour pendant 10 à 14 jours. Les recommandations posologiques pour la syphilis, y compris la neurosyphilis, sont basées sur des données très limitées. Il convient de se référer aux recommandations nationales ou locales.

Durée du traitement:

La durée du traitement dépend de l'évolution de la pathologie. Comme pour tout traitement antibiotique, l'administration de ceftriaxone doit être poursuivie 48 à 72 heures après la disparition de la fièvre chez le patient ou après l'obtention de l'éradication bactérienne.

Patients âgés :

Il n'est pas nécessaire de modifier les doses recommandées chez le patient âgé, à condition que les fonctions rénale et hépatique soient satisfaisantes.

Patients insuffisants hépatiques :

Les données disponibles n'indiquent pas la nécessité d'adapter la posologie en cas d'insuffisance hépatique légère ou modérée, à condition que la fonction rénale ne soit pas altérée.

Aucune donnée issue d'études n'est disponible chez des patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.

Patients insuffisants rénaux :

Il n'est pas nécessaire de réduire la dose de ceftriaxone en cas d'insuffisance rénale, à condition que la fonction hépatique ne soit pas altérée. En cas d'insuffisance rénale préterminale (clairance de la créatinine <10 ml/min), la dose de ceftriaxone ne doit pas dépasser 2 g par jour.

Les patients sous dialyse ne nécessitent pas de dose supplémentaire suite à la dialyse. La ceftriaxone n'est pas éliminée par dialyse péritonéale ni par hémodialyse. Une surveillance clinique étroite de la tolérance et de l'efficacité est recommandée.

Patients atteints d'insuffisances hépatique et rénale sévères:

Chez les patients présentant une insuffisance rénale et une insuffisance hépatique sévères, une surveillance clinique étroite de la tolérance et de l'efficacité est conseillée.

MODE ET VOIE D’ADMINISTRATION (début page)

CETAZONE-500 peut être administré par perfusion intraveineuse pendant au moins 30 minutes (voie à privilégier) ou par injection intraveineuse lente pendant 5 minutes. L'injection intraveineuse intermittente doit être administrée pendant 5 minutes, de préférence dans les veines de plus gros calibre. Les doses administrées par voie intraveineuse de 50 mg/kg ou plus, chez le nourrisson et l'enfant jusqu'à 12 ans, doivent être administrées en perfusion. Chez les nouveau-nés, les doses administrées par voie intraveineuse doivent être injectées pendant 60 minutes afin de réduire le risque possible d'encéphalopathie bilirubinique. L'administration intramusculaire doit être envisagée lorsque la voie intraveineuse n'est pas possible ou est moins appropriée pour le patient. Pour des doses supérieures à 2 g, la voie intraveineuse doit être utilisée.

Si une administration par voie intramusculaire est envisagée, se référer à l'information relative aux présentations destinées à cette voie dans le Résumé des caractéristiques de schéma commun.

La ceftriaxone est contre-indiquée chez le nouveau-né (≤ 28 jours) ayant besoin (ou risquant d'avoir besoin) d'un traitement par des solutions intraveineuses contenant du calcium, y compris les perfusions continues contenant du calcium telle les poches de nutrition parentérale, en raison du risque de précipitation de ceftriaxone calcique.

Les diluants contenant du calcium (par exemple solution de Ringer ou solution de Hartmann) ne doivent pas être utilisés pour la reconstitution des flacons de ceftriaxone, ni pour la dilution d'un flacon reconstitué pour administration intraveineuse, en raison de la possibilité de formation d'un précipité. Une précipitation de ceftriaxone calcique peut aussi se produire lorsque la ceftriaxone est mélangée avec des solutions contenant du calcium dans la même voie d'administration intraveineuse. C'est pourquoi la ceftriaxone et les solutions contenant du calcium ne doivent pas être mélangées ou administrées simultanément.

Pour la prophylaxie préopératoire des infections du site opératoire, la ceftriaxone doit être administrée 30 à 90 minutes avant la chirurgie.

Mode de reconstitution

Administration Intramusculaire :

Reconstituer la ceftriaxone pour injection en poudre avec le diluant approprié. (Voir COMPATIBILITÉ).

Injecter le diluant dans le flacon, agiter soigneusement le flacon pour former une solution. Prélever tout le contenu du flacon dans la seringue pour égaler la dose totale étiquetée.

Après reconstitution, chaque ml de solution contient environ 250 mg ou 350 mg d'équivalent de ceftriaxone selon la quantité de diluant indiquée ci-dessous. Si nécessaire, des solutions plus diluées pourraient être utilisées.

Comme pour toutes les préparations intramusculaires, la ceftriaxone pour injection doit être bien injectée dans le muscle relativement gros; l'aspiration permet d'éviter une injection involontaire dans un vaisseau sanguin.

Quantité de diluant à ajouter

Administration intraveineuse :

La ceftriaxone pour injection peut être administrée par voie intraveineuse par perfusion sur une période de 30 minutes, sauf chez les nouveau-nés où une administration de plus de 60 minutes est recommandée pour réduire le risque d'encéphalopathie à bilirubine. Des concentrations comprises entre 10 mg / mL et 40 mg / mL sont recommandées; cependant, des concentrations plus faibles peuvent être utilisées si on le souhaite. Reconstituer les flacons avec un diluant IV approprié (voir COMPATIBILITÉ ET STABILITÉ).

Dimension posologique du flacon

Après reconstitution, chaque 1 mL de solution contient environ 100 mg d'équivalent de ceftriaxone. Prélever tout le contenu et diluer à la concentration souhaitée avec le diluant IV approprié.

Compatibilité:

N'utilisez pas de diluants contenant du calcium, tels que la solution de Ringer ou la solution de Hartmann, pour reconstituer la ceftriaxone pour flacons d'injection ou pour diluer davantage un flacon reconstitué pour l'administration IV. La formation de particules peut en résulter.

Il a été démontré que la ceftriaxone est compatible avec le Métronidazole chlorhydrate IV. La concentration ne doit pas dépasser 5 à 7,5 mg / mL de Métronidazole chlorhydrate avec 10 mg / mL de ceftriaxone en mélange. L'adjuvant est stable pendant 24 heures à température ambiante uniquement en solution injectable de chlorure de sodium à 0,9% ou dextrose à 5% dans l'eau (D5W).

Aucune étude de compatibilité n'a été conduite avec la formulation de Métronidazole chlorhydrate IV prêt à l'emploi (RTU) ou avec d'autres diluants. Le Métronidazole à des concentrations supérieures à 8 mg / mL précipitera. Ne pas réfrigérer l'adjuvant car des précipitations se produiront.

La vancomycine, l'amsacrine, les aminosides et le fluconazole sont incompatibles avec la ceftriaxone dans les mélanges. Lorsque l'un de ces médicaments doit être administré en concomitance avec la ceftriaxone par perfusion intraveineuse intermittente, il est recommandé de les administrer séquentiellement, avec un rinçage complet des lignes intraveineuses (avec l'un des liquides compatibles) entre les administrations.

Les solutions de ceftriaxone pour injection ne doivent pas être physiquement mélangées ou greffées dans des solutions contenant d'autres médicaments antimicrobiens ou dans des solutions diluantes autres que celles énumérées ci-dessus, en raison d'une éventuelle incompatibilité.

Après reconstitution, la solution doit être généralement utilisée immédiatement. Une protection contre la lumière normale n'est pas nécessaire.

Toutefois, les solutions intraveineuses de ceftriaxone pour injection avec de l'eau stérile comme diluant, à des concentrations de 10, 20 et 40 mg / mL, restent stables (perte d'activité inférieure à 10%) pendant 2 jours à température ambiante et pendant 10 jours au réfrigérateur (4°C). Après les périodes de temps indiquées, les portions inutilisées de solutions doivent être jetées.

REMARQUE: Les produits médicamenteux parentéraux doivent être inspectés visuellement à la recherche de particules avant l'administration.

Les solutions congelées de ceftriaxone pour injection doivent être décongelées à température ambiante avant utilisation. Après décongélation, les portions non utilisées doivent être jetées. NE PAS REFRIGERER.

CONTRE-INDICATIONS (début page)

• Hypersensibilité à la ceftriaxone, à une autre céphalosporine ou à l'un des excipients mentionnés dans la rubrique Composition.
• Antécédent d'hypersensibilité sévère (par exemple réaction anaphylactique) à une autre classe d'agent antibactérien de la famille des bêtalactamines (pénicillines, monobactames et carbapénèmes).

La ceftriaxone est contre-indiquée dans les cas suivants :

• Nouveau-nés prématurés jusqu'à un âge postmenstruel de 41 semaines (âge gestationnel + âge chronologique)^*.
• Nouveau-nés à terme (jusqu'à 28 jours) :
  • en cas d'hyperbilirubinémie, d'ictère, ou d'hypoalbuminémie ou d'acidose, en raison du risque de modification de la liaison de la bilirubine^*,
  • s'ils ont besoin (ou risquent d'avoir besoin) d'un traitement par calcium administré par voie intraveineuse ou de perfusions de solutions contenant du calcium, en raison du risque de précipitation d'un sel calcique de ceftriaxone (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Effets indésirables, Incompatibilités).

^* Des études in vitro ont montré que la ceftriaxone peut déplacer la bilirubine de ses sites de liaison à l'albumine, ce qui entraîne un risque possible d'encéphalopathie bilirubinique chez ces patients.

Les solutions de ceftriaxone contenant de la lidocaïne ne doivent jamais être administrées par voie intraveineuse.

Lorsque le solvant utilisé est une solution de lidocaïne, les contre-indications à la lidocaïne doivent être respectées avant d'envisager une administration par injection intramusculaire de ceftriaxone. Consulter les informations fournies dans le Résumé des caractéristiques du produit de la lidocaïne, avec une attention particulière aux contre-indications.

PRECAUTIONS D’EMPLOI ET MISES EN GARDE (début page)

Réactions d'hypersensibilité :

Comme avec tous les antibactériens de la famille des bêtalactamines, des réactions d'hypersensibilité graves et parfois fatales ont été rapportées (cf Effets indésirables). En cas de réactions d'hypersensibilité sévères, le traitement par la ceftriaxone doit être immédiatement arrêté et des mesures d'urgence adéquates doivent être instaurées. Avant de commencer le traitement, il convient de déterminer si le patient a un antécédent de réaction d'hypersensibilité sévère à la ceftriaxone, à d'autres céphalosporines ou à un autre antibiotique de la famille des bêtalactamines. Il convient d'être prudent en cas d'administration de la ceftriaxone à des patients présentant un antécédent de réaction d'hypersensibilité non sévère à d'autres bêtalactamines.

Des réactions indésirables cutanées sévères (syndrome de Stevens-Johnson ou syndrome de Lyell/nécrolyse épidermique toxique) ont été rapportées&; toutefois la fréquence de ces événements n'est pas connue (cf Effets indésirables).

Interaction avec les produits contenant du calcium :

Des cas de réactions fatales, avec présence de précipités de ceftriaxone calcique dans les poumons et les reins, chez des nouveau-nés prématurés et nés à terme âgés de moins d'un mois, ont été décrits. Au moins un de ces nouveau-nés avait reçu de la ceftriaxone et du calcium à des périodes d'administration différentes et par des voies intraveineuses séparées. Les données scientifiques disponibles ne mentionnent aucun cas de précipitation intravasculaire confirmée chez des patients, autres que des nouveau-nés, traités par la ceftriaxone et des solutions ou d'autres produits contenant du calcium. Des études in vitro ont démontré que le risque de précipitation de la ceftriaxone calcique est accru chez le nouveau-né comparativement aux autres groupes d'âge.

Quel que soit l'âge du patient, la ceftriaxone ne doit pas être mélangée ou administrée simultanément avec des solutions intraveineuses contenant du calcium, même par des tubulures de perfusion ou sur des sites de perfusion différents. Cependant, chez les patients âgés de plus de 28 jours, la ceftriaxone et des solutions contenant du calcium peuvent être administrées séquentiellement de manière consécutive, à condition d'utiliser des tubulures de perfusion sur des sites différents ou à condition que les tubulures de perfusion soient changées ou soigneusement rincées entre les perfusions à l'aide de solution saline physiologique, ce qui permettra ainsi d'éviter toute précipitation. Pour les patients nécessitant l'administration par perfusion continue d'une nutrition parentérale totale (NPT) contenant du calcium, les professionnels de santé pourraient envisager le recours à d'autres traitements antibactériens qui ne présentent pas le même risque de précipitation. Si l'utilisation de la ceftriaxone est considérée comme indispensable chez les patients ayant besoin d'une nutrition parentérale continue, les solutions de NPT et la ceftriaxone peuvent être administrées simultanément, toutefois via des tubulures de perfusion différentes placées sur des sites différents.Autrement, la perfusion de la solution pour NPT peut aussi être arrêtée pendant la durée de perfusion de la ceftriaxone et les tubulures de perfusion rincées entre chaque administration de solutions (cf Contre-indications, Effets indésirables, Pharmacocinétique, Incompatibilités).

Population pédiatrique :

Le profil de sécurité d'emploi et l'efficacité de Cetazone chez les nouveau-nés, les nourrissons et les enfants ont été établies pour les doses mentionnées aux rubriques Posologie et Mode d'administration (cf Posologie et Mode d'administration). Des études ont montré que la ceftriaxone, comme certaines autres céphalosporines, peut déplacer la bilirubine de l'albumine sérique.

Cetazone est contre-indiqué chez les prématurés et chez les nouveau-nés à terme à risque de développer une encéphalopathie bilirubinique (cf Contre-indications).

Anémie hémolytique à médiation immunitaire :

Une anémie hémolytique à médiation immunitaire a été observée chez des patients recevant des antibactériens de la classe des céphalosporines, incluant Cetazone (cf Effets indésirables). Des cas graves d'anémie hémolytique, incluant des décès, ont été rapportés pendant le traitement par Cetazone chez des adultes et chez des enfants.

Si un patient développe une anémie sous ceftriaxone, le diagnostic d'anémie associée aux céphalosporines doit être envisagé et la ceftriaxone arrêtée jusqu'à ce que l'étiologie soit établie.

Traitement à long terme :

Pendant un traitement prolongé, il convient de réaliser une numération formule sanguine à intervalles réguliers.

Colite/Prolifération en excès de micro-organismes non sensibles :

Des cas de colite liée à l'administration d'un produit antibactérien et de colite pseudomembraneuse ont été rapportés avec presque tous les agents antibactériens, y compris la ceftriaxone avec une gravité allant de légère à menaçant le pronostic vital. Par conséquent il est important de prendre en compte ce diagnostic chez les patients qui présentent des diarrhées pendant et après l'administration de ceftriaxone (cf Effets indésirables). L'arrêt du traitement par la ceftriaxone et l'administration d'un traitement spécifique contre Clostridium difficile doivent être envisagés. Toute administration d'inhibiteurs du péristaltisme est à proscrire.

Des surinfections par des micro-organismes non sensibles peuvent survenir, comme avec tout agent antibactérien.

Insuffisances hépatique et rénale sévères :

En cas d'insuffisances hépatique et rénale sévères, il est conseillé de procéder à une surveillance clinique étroite de la tolérance et de l'efficacité (cf Posologie et Mode d'administration).

Interférence sur les tests de sérologie :

Une interférence sur les tests de Coombs peut survenir, Cetazone pouvant entraîner des faux positifs. Cetazone peut aussi entraîner des faux positifs pour les tests de galactosémie (cf Effets indésirables). Les méthodes non enzymatiques de dosage du glucose urinaire peuvent donner lieu à des faux positifs. Le dosage du glucose urinaire doit être réalisé par une méthode enzymatique lors d'un traitement par Cetazone (cf Effets indésirables).

La présence de ceftriaxone peut faussement abaisser les valeurs de glycémie sanguine obtenues avec certains appareils de mesure de glycémie. Veuillez-vous référer aux instructions d'utilisation de chaque appareil. Des méthodes alternatives de mesure peuvent être utilisées si nécessaire.

Sodium :

Chaque gramme de Cetazone contient 3,6 mmol de sodium. Cette information doit être prise en compte par les patients suivant un régime contrôlé en sel.

Spectre d'activité antibactérienne :

Le spectre d'activité antibactérienne de la ceftriaxone est limité, et la ceftriaxone peut ne pas être adaptée à une monothérapie pour le traitement de certains types d'infection sauf en cas de documentation de l'agent pathogène (cf Posologie et Mode d'administration). En cas d'infections polymicrobiennes, lorsque les agents pathogènes suspectés peuvent être résistants à la ceftriaxone, la coadministration d'un antibiotique doit être envisagée.

Utilisation de la lidocaïne (uniquement pour la voie IM) :

La solution de lidocaïne ne doit jamais être administrée par voie intraveineuse.

Si le solvant utilisé est une solution de lidocaïne, l'utilisation des solutions de ceftriaxone contenant ce solvant doit être uniquement réservée à l'injection intramusculaire. Il conviendra avant utilisation de tenir compte des contre-indications à la lidocaïne, des mises en garde et autres informations importantes mentionnées dans le Résumé des caractéristiques du produit de la lidocaïne (cf Contre-indications).

Lithiase biliaire :

Si des ombres sont observées à l'échographie, la possibilité d'une présence de précipités de ceftriaxone calcique doit être envisagée. Des ombres, interprétées par erreur comme étant des calculs biliaires, ont été détectées lors d'échographie de la vésicule et ont été observées plus fréquemment à des doses de ceftriaxone allant de 1 g par jour ou plus. Il convient d'être particulièrement prudent dans la population pédiatrique. Ces précipités disparaissent après l'arrêt du traitement par la ceftriaxone. Rarement, les précipités de ceftriaxone calcique ont été associés à des symptômes. En cas de symptômes, un traitement conservateur non chirurgical est recommandé et l'arrêt du traitement par la ceftriaxone doit être envisagé par le médecin, sur la base d'une évaluation spécifique du rapport bénéfice/risque (cf Effets indésirables).

Stase biliaire :

Des cas de pancréatite pouvant être due à une obstruction biliaire ont été rapportés chez des patients traités par CETAZONE-500 (cf. Effets indésirables). La plupart des patients présentaient des facteurs de risque de stase biliaire et de boue biliaire, par exemple un traitement lourd antérieur, une pathologie sévère et une nutrition parentérale totale. On ne peut exclure l'existence d'un élément déclenchant ou d'un cofacteur de précipitation biliaire liée à la ceftriaxone.

Lithiase rénale :

Des cas de lithiase rénale ont été rapportés et se sont avérés réversibles à l'arrêt de la ceftriaxone (cf Effets indésirables). Dans certains cas symptomatiques, une échographie doit être réalisée. Chez les patients présentant un antécédent de lithiase rénale ou une hypercalciurie, l'utilisation doit être envisagée par le médecin sur la base d'une évaluation spécifique du rapport bénéfice/risqué

INTERACTIONS AVEC D’AUTRES MEDICAMENTS (début page)

Interactions médicamenteuses :

Les diluants contenant du calcium (par exemple solution de Ringer ou solution de Hartmann) ne doivent pas être utilisés pour la reconstitution des flacons de Cetazone, ou pour la dilution d'un flacon reconstitué pour administration intraveineuse, en raison de la possibilité de formation d'un précipité. Une précipitation de ceftriaxone calcique peut aussi se produire lorsque la ceftriaxone est mélangée avec des solutions contenant du calcium dans la même voie d'administration intraveineuse. La ceftriaxone ne doit pas être administrée en même temps que des solutions intraveineuses contenant du calcium, y compris les perfusions continues contenant du calcium, telles les poches de nutrition parentérale, dans un site d'injection en Y. Toutefois, chez les patients autres que les nouveau-nés, la ceftriaxone et des solutions contenant du calcium peuvent être administrées de manière consécutive si les tubulures de perfusion sont soigneusement rincées entre chaque perfusion en utilisant une solution compatible. Des études menées in vitro sur du plasma adulte et néonatal issu du sang de cordon ombilical ont démontré que les nouveau-nés présentent un risque accru de précipitation de ceftriaxone calcique.
Une utilisation concomitante avec des anticoagulants oraux peut augmenter l'effet des antivitamines K et le risque de saignement. Il est recommandé de contrôler régulièrement l'International Normalized Ratio (INR) et la posologie des antivitamines K doit être ajustée en conséquence, pendant et après le traitement par la ceftriaxone.
Les éléments de preuve d'une augmentation potentielle de la toxicité rénale des aminosides utilisés en même temps que les céphalosporines sont contradictoires. Dans ces cas, il convient de respecter étroitement les recommandations de surveillance des concentrations d'aminoside (et de la fonction rénale) en pratique clinique. Dans une etude in vitro, des effets antagonistes ont été observés lors de l'association du chloramphénicol et de la ceftriaxone. On ne connaît pas la pertinence clinique de cette observation. Aucune interaction n'a été rapportée entre la ceftriaxone et des produits contenant du calcium administrés par voie orale, ni entre la ceftriaxone administrée par voie intramusculaire et des produits contenant du calcium (administrés par voie intraveineuse ou orale). Chez les patients traités par la ceftriaxone, les résultats du test de Coombs peuvent se révéler être des faux positifs.

La ceftriaxone, comme d'autres antibiotiques, peut entraîner des faux positifs pour les tests de galactosémie.

De la même manière, les méthodes non enzymatiques de dosage du glucose urinaire peuvent donner des faux positifs. C'est pourquoi le dosage du glucose urinaire doit être réalisé par une méthode enzymatique pendant un traitement par la ceftriaxone. Aucune atteinte de la fonction rénale n'a été observée après administration concomitante de doses élevées de ceftriaxone et de diurétiques puissants (par exemple furosémide). L'administration simultanée de probénécide ne réduit pas l'élimination de la ceftriaxone.

UTILISATION EN CAS DE GROSSESSE ET D’ALLAITEMENT (début page)

Grossesse :

La ceftriaxone passe la barrière placentaire. Les données concernant l'utilisation de la ceftriaxone chez la femme enceinte sont limitées. Les études portant sur des animaux ne révèlent aucun effet néfaste direct ou indirect sur le développement embryonnaire/fœtal, périnatal ou postnatal. L'administration de la ceftriaxone pendant la grossesse, en particulier au cours du premier trimestre, doit être envisagée uniquement si le benefice est supérieur au risque.

Allaitement:

La ceftriaxone est excrétée en faibles concentrations dans le lait maternel mais à des doses thérapeutiques, elle ne devrait avoir aucun effet sur le nourrisson allaité. Toutefois, le risque de diarrhée et d'infection fongique des membranes muqueuses ne peut être écarté. La possibilité d'une sensibilisation doit aussi être prise en compte. Il convient de décider d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre/s'abstenir de traiter par la ceftriaxone, en tenant compte des bénéfices de l'allaitement pour l'enfant et des bénéfices du traitement antibiotique pour la mère.

Fertilité :

Des études sur la reproduction n'ont révélé aucun effet indésirable sur la fertilité masculine ou féminine.

EFFETS INDESIRABLES (début page)

Les réactions indésirables les plus fréquemment rapportées avec la ceftriaxone sont : éosinophilie, leucopénie, thrombopénie, diarrhées, éruption cutanée et augmentation des enzymes hépatiques.

Les données utilisées pour déterminer la fréquence des effets indésirables liés à la ceftriaxone sont issues d'essais cliniques.

La convention suivante est utilisée pour la classification de la fréquence : très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à <1/1000); fréquence indéterminée (les données disponibles ne permettent pas d'estimer la fréquence).

^(a) D'après les cas rapportés depuis la commercialisation. Compte tenu que ces réactions sont rapportées sur la base de la déclaration spontanée et sont survenues dans une population de taille incertaine, il n'est pas possible d'estimer de façon fiable leur fréquence, qui par conséquent est catégorisée comme indéterminée.

Description de certains effets indésirables:

Infections et infestations:

Les cas de diarrhées déclarées après l'utilisation de la ceftriaxone peuvent être liés àClostridium difficile. Un traitement hydroélectrolytique approprié doit être instauré.

Précipitation de sels calciques de ceftriaxone:

Rarement, des réactions indésirables sévères et dans certains cas fatals, ont été déclarées chez des nouveau-nés prématurés et nés à terme (de moins de 28 jours) ayant été traités par ceftriaxone et calcium par voie intraveineuse. Des précipités de sels calciques de ceftriaxone ont été observes post mortemdans les poumons et les reins. Le risque élevé de précipitation chez le nouveau-né est lié à leur faible volémie et à une demi-vie plus longue de la ceftriaxone comparativement à l'adulte.

Des cas de précipitation de la ceftriaxone dans le tractus urinaire ont été rapportés, principalement chez des enfants traités par des doses élevées (par exemple ≥ 80 mg/kg/jour ou des doses totales dépassant 10 grammes) et présentant des facteurs de risque (par exemple déshydratation ou alitement). Cet événement peut être asymptomatique ou symptomatique et peut entraîner une obstruction urétérale ou une insuffisance rénale aiguë postrénale, mais il est habituellement réversible lors de l'arrêt de la ceftriaxone.

Une précipitation de sels calciques de ceftriaxone dans la vésicule biliaire a été observée, principalement chez des patients traités à des doses supérieures à la dose standard recommandée. Chez l'enfant, des études prospectives ont montré une incidence variable de précipitation lors de l'administration intraveineuse, supérieure à 30 % dans certaines études. L'incidence semble être moins élevée en cas de perfusion lente (en 20 à 30 minutes). Cet effet est habituellement asymptomatique mais les précipitations ont été accompagnées dans de rares cas de symptômes cliniques tels que des douleurs, des nausées et des vomissements. Dans ces cas, un traitement symptomatique est recommandé. La précipitation est habituellement réversible à l'arrêt de la ceftriaxone.

CONDUITE A TENIR EN CAS DE SURDOSAGE (début page)

En cas de surdosage, des symptômes de nausées, de vomissements et de diarrhée peuvent survenir. Il n’est pas possible de réduire les concentrations de ceftriaxone par hémodialyse ni par dialyse péritonéale. Il n’y a pas d’antidote spécifique. Le traitement du surdosage sera symptomatique.

DONNEES PHARMACODYNAMIQUES (début page)

Classe pharmacothérapeutique: Antibactérien à usage systémique, céphalosporines de troisième génération (code ATC : J01DD04).

Mécanisme d'action :

La ceftriaxone inhibe la synthèse de la paroi cellulaire bactérienne après fixation aux protéines de liaison de la pénicilline (PLP), ce qui entraîne l'arrêt de la biosynthèse (du peptidoglycane) de la paroi cellulaire, et conduit à la lyse et la mort de la cellule bactérienne.

Résistance :

La résistance bactérienne à la ceftriaxone peut être due à un ou plusieurs des mécanismes suivants :

• hydrolyse par les bêtalactamases, incluant les bêtalactamases à spectre étendu (BLSE), les carbapénémases et les enzymes Amp C, qui peuvent être induites ou dé-réprimées de manière stable chez certaines espèces bactériennes aérobies à Gram -;
• diminution de l'affinité de la protéine de liaison de la pénicilline pour la ceftriaxone;
• imperméabilité de la membrane externe des organismes à Gram -;
• pompes à efflux bactériennes.

Concentrations critiques :

Les valeurs critiques des concentrations minimales inhibitrices (CMI) établies par l'European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) sont les suivantes :

^(a) Sensibilité déduite de la sensibilité à la céfoxitine.

^(b) Sensibilité déduite de la sensibilité à la pénicilline.

^(c) Les isolats présentant une CMI de ceftriaxone supérieure à la concentration critique sont rares et, s'ils sont détectés, doivent être re-testés; s'ils sont confirmés, ils doivent être envoyés à un laboratoire de référence.

^(d) Les valeurs critiques sont applicables pour une dose quotidienne intraveineuse de 1 g x 1 et pour une dose élevée d'au moins 2 g x 1.

Efficacité clinique vis-à-vis de bactéries pathogènes spécifiques :

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la région géographique et du temps pour certaines espèces; il est donc utile de disposer d'informations sur la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d'obtenir un avis spécialisé principalement lorsque l'intérêt de la ceftriaxone dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale.

Espèces habituellement sensibles :

• Aérobies à Gram + : Staphylococcus aureus (sensible à la méticilline)^*, staphylocoques à coagulase négative (sensibles à la méticilline)^*, Streptococcus pyogenes (groupe A), Streptococcus agalactiae(groupe B), Streptococcus pneumoniae, streptocoques du groupe viridans.
• Aérobies à Gram - : Borrelia burgdorferi, Haemophilus influenzae, Haemophilus para-influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Providencia spp, Treponema pallidum.

Espèces inconstamment sensibles (résistance acquise ≥ 10 %) :

• Aérobies à Gram + : Staphylococcus epidermidis^**, Staphylococcus haemolyticus^**, Staphylococcus hominis^**.
• Aérobies à Gram - : Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli^***, Klebsiella pneumoniae^***, Klebsiella oxytoca^***, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Serratia marcescens.
• Anaérobies : Bacteroides spp, Fusobacterium spp, Peptostreptococcus spp, Clostridium perfringens.

Espèces naturellement résistantes :

• Aérobies à Gram + : Enterococcus spp, Listeria monocytogenes.
• Aérobies à Gram - : Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia.
• Anaérobies : Clostridium difficile.
• Autres : Chlamydia spp, Chlamydophila spp, Mycoplasma spp, Legionellaspp, Ureaplasma urealyticum.

^* Tous les staphylocoques résistants à la méticilline sont aussi résistants à la ceftriaxone.

^** Taux de résistance > 50 % dans au moins une région.

^*** Les souches productrices de BLSE sont toujours résistantes.

DONNEES PHARMACOCINETIQUES (début page)

Absorption :

Après administration intraveineuse en bolus de 500 mg et de 1 g de ceftriaxone, les concentrations plasmatiques maximales moyennes de ceftriaxone sont d'environ 120 et 200 mg/l respectivement. Après perfusion intraveineuse de 500 mg, de 1 g et de 2 g de ceftriaxone, les concentrations plasmatiques de ceftriaxone sont d'environ 80, 150 et 250 mg/l respectivement.

Distribution :

Le volume de distribution de la ceftriaxone est de 7 à 12 l. Des concentrations nettement supérieures aux concentrations minimales inhibitrices de la plupart des agents pathogènes pertinents sont détectables dans les tissus, incluant le poumon, le cœur, les voies biliaires, le foie, les amygdales, l'oreille moyenne, les muqueuses nasales et l'os, ainsi que dans les liquides céphalorachidien, pleural, prostatique et synovial.

On observe une augmentation de 8 à 15 % de la concentration plasmatique maximale (Cmax) moyenne en cas d'administration répétée; l'état d'équilibre est atteint dans la plupart des cas en 48 à 72heures, selon la voie d'administration.

Pénétration dans des tissus particuliers :

La ceftriaxone pénètre dans les méninges. La pénétration est plus importante lorsque les méninges sont enflammées. D'après les données publiées, les concentrations maximales moyennes de ceftriaxone dans le LCR des patients atteints d'une méningite bactérienne peuvent atteindre 25 % des taux plasmatiques, contre 2 % chez les patients ne présentant pas d'inflammation des méninges. Les concentrations maximales de ceftriaxone dans le LCR sont atteintes environ 4 à 6 heures après injection intraveineuse. La ceftriaxone traverse la barrière placentaire et elle est excrétée dans le lait maternel à de faibles concentrations.

Fixation protéique :

La liaison de la ceftriaxone à l'albumine est réversible. La fixation aux protéines plasmatiques est d'environ 95 % pour des concentrations plasmatiques inférieures à 100 mg/l. La fixation est saturable et la fraction liée diminue lorsque la concentration augmente (jusqu'à 85 % à une concentration plasmatique de 300 mg/l).

Biotransformation :

La ceftriaxone n'est pas métabolisée systématiquement, mais elle est transformée en métabolites inactifs par la flore intestinale.

Élimination :

La clairance plasmatique de la ceftriaxone totale (fraction liée et non liée) est de 10 à 22 ml/min. Sa clairance rénale est de 5 à 12 ml/min. 50 à 60 % de la ceftriaxone est excrétée sous forme inchangée dans l'urine, principalement par filtration glomérulaire, et 40 à 50 % est excrétée sous forme inchangée dans la bile. La demi-vie d'élimination de la ceftriaxone totale chez l'adulte est d'environ 8 heures.

Patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique :

Chez les patients atteints d'un dysfonctionnement rénal ou hépatique, la pharmacocinétique de la ceftriaxone n'est que faiblement altérée : la demi-vie est légèrement augmentée (égale à moins du double), même chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.

Cette augmentation relativement modeste de la demi-vie dans l'insuffisance rénale s'explique par une augmentation compensatoire de la clairance non rénale résultant d'une diminution de la fixation protéique et correspondant à une augmentation de la clairance non rénale de la ceftriaxone totale.

Chez les patients insuffisants hépatiques, la demi-vie d'élimination de la ceftriaxone n'est pas allongée, en raison d'une augmentation compensatrice de la clairance rénale. Ceci s'explique aussi par une augmentation de la fraction plasmatique libre de la ceftriaxone, qui contribue à l'augmentation paradoxale observée de la clairance totale du médicament, avec une augmentation concomitante du volume de distribution.

Sujet âgé :

Chez le sujet de plus de 75 ans, la demi-vie d'élimination moyenne est habituellement deux à trois fois plus élevée que celle observée chez l'adulte jeune.

Population pédiatrique :

La demi-vie de la ceftriaxone est prolongée chez les nouveau-nés. Entre la naissance et le 14^e jour de vie, les taux de ceftriaxone libre peuvent être accrus par des facteurs tels qu'une diminution de la filtration glomérulaire et une modification de la fixation protéique. Pendant l'enfance, la demi-vie est plus courte que chez le nouveau-né ou l'adulte.

La clairance plasmatique et le volume de distribution de la ceftriaxone totale sont plus élevés chez les nouveau-nés, les nourrissons et les enfants que chez les adultes.

Linéarité/non-linéarité :

La pharmacocinétique de la ceftriaxone est non linéaire et tous les principaux paramètres pharmacocinétiques, à l'exception de la demi-vie d'élimination, sont dose-dépendants sur la base des concentrations totales de médicament; ils augmentent à une vitesse moindre que proportionnellement à la dose. Cette non-linéarité est due à la saturation de la fixation aux protéines plasmatiques, et elle est donc observée pour la ceftriaxone plasmatique totale mais non pour la ceftriaxone libre (non liée).

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamie :

Comme avec les autres bêtalactamines, le paramètre pharmacocinétique-pharmacodynamique le plus prédictif de l'efficacité in vivo est le pourcentage de temps pendant lequel la concentration non liée de l'antibiotique se situe au-dessus de la concentration minimale inhibitrice (CMI) de la ceftriaxone pour l'espèce ciblée entre deux administrations (par exemple % T> CMI).

DONNEES DE SECURITE PRECLINIQUES (début page)

Des études menées chez l’animal ont montré que desdoses élevéesdu sel calcique de ceftriaxone entraînaient la formation de concrétions et de précipités dans la vésicule biliaire des chiens et des singes, qui s’est avéré réversible. Les études menées chez l’animal n’ont montré aucune preuve de toxicité pour la reproduction ni de génotoxicité. Aucune étude de cancérogénicité n’a été menée avec ceftriaxone.

INCOMPATIBILITES (début page)

D'après les données de la littérature, la ceftriaxone est incompatible avec l'amsacrine, la vancomycine, le fluconazole et les aminosides.

Les solutions contenant de la ceftriaxone ne doivent pas être mélangées, ni ajoutées à d'autres agents excepté ceux mentionnés en rubrique “Modalités de manipulation et d'élimination”. En particulier, il convient de ne pas utiliser de solutions contenant du calcium (par exemple solution de Ringer ou solution de Hartmann) pour la reconstitution des flacons de ceftriaxone, ni pour la dilution d'un flacon reconstitué pour une administration par voie intraveineuse, en raison de la possibilité de formation d'un précipité. La ceftriaxone ne doit pas être mélangée à des solutions contenant du calcium, ni administrée en même temps que ces solutions, y compris les poches de nutrition parentérale totale. Il est indispensable de rincer la tubulure entre chaque administration.

En cas d'association prévue de CETAZONE-500 pendant le traitement, avec d'autres antibiotiques l'administration ne doit pas être réalisée dans la même seringue ou dans la même solution pour perfusion.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec un autre médicament à l'exception de ceux mentionnés en rubrique Modalités de manipulation et d'élimination.

CONDITIONS DE CONSERVATION (début page)

Conserver en dessous de 30°C., à l’abri de la lumière.

Tenir les médicaments hors de la portée et de la vue des enfants.

PRECAUTIONS PARTICULIERES DE MANIPULATION (début page)

• CETAZONE-500 ne doit pas être mélangée dans la même seringue avec un médicament autre qu’une solution de lidocaïne chlorhydrate à 1 % (pour injection intramusculaire seulement).
• Il est indispensable de rincer la tubulure entre chaque administration.
• Tout produit ou déchet non utilisé doit être éliminé conformément aux exigences locales.
• La couleur de la solution reconstituée peut varier du jaune pâle au jaune ambré dans les conditions de conservation ci-dessus précisées.
• Perfusion: dissoudre la ceftriaxone dans de l’eau PPI ou dans l’une des solutions de perfusion suivantes: chlorure de sodium à 0,9 % ; chlorure de sodium à 0,45 % + glucose à 2,5 % ; glucose à 5 % ; glucose à 10 % ; dextran à 6 % dans du glucose à 5 % ; hydroxy-éthyl amidon 6-10 %.

CONDUITE/UTILISATION DES MACHINES (début page)

Pendant le traitement par la ceftriaxone, des effets indésirables (par exemple étourdissements), susceptibles d'affecter l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines, peuvent survenir. Les patients doivent être prudents lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines.