Posologie et mode d’administration (début page)

Posologie

Adultes dont la fonction rénale est normale (DFG ≥ 90 ml/min)

En monothérapie ou en association avec d’autres antidiabétiques oraux

La posologie initiale habituelle est de 500 mg ou de 850 mg de chlorhydrate de metformine 2 à 3 fois par jour, administré pendant ou après les repas.

Après 10 à 15 jours, la posologie sera adaptée en fonction de la glycémie. Une augmentation progressive de la posologie peut permettre d’améliorer la tolérance gastro-intestinale.

La dose maximale recommandée de chlorhydrate de metformine est de 3 g par jour, en 3 prises dis- tinctes.

Si une substitution à un autre antidiabétique oral est envisagée, il convient d’arrêter la thérapeutique hypoglycémiante précédente, et de le substituer par la metformine à la posologie indiquée ci-dessus.

En association avec l’insuline

La metformine et l’insuline peuvent être associés afin d’obtenir un meilleur contrôle glycémique. La posologie initiale habituelle de chlorhydrate de metformine est de 500 mg ou de 850 mg 2 à 3 fois par jour, et la posologie de l’insuline sera adaptée en fonction de la glycémie.

Sujet âgé

Compte tenu de la diminution éventuelle de la fonction rénale chez le sujet âgé, la posologie de la metformine doit être adaptée à la fonction rénale, et un contrôle régulier de celle-ci est nécessaire (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale

Le DFG doit être évalué avant toute initiation de traitement par un médicament contenant de la metformine et au moins une fois par an par la suite. Chez les patients dont l’insuffisance rénale risque de progresser et chez les patients âgés, la fonction rénale doit être évaluée plus fréquem- ment, par exemple tous les 3 à 6 mois.

DFG (mL/min)	Dose journalière totale maximale (à répartir en 2 ou 3 prises quotidiennes)	Autres éléments à prendre en compte
60-89	3000 mg	Une diminution de la dose peut être envisagée selon la détérioration de la fonction rénale.
45-59	2000 mg	Les facteurs susceptibles d’augmenter le risque d’une acidose lactique doivent être passés en revue avant d’envisager l’instauration de la metformine. La dose d’initiation ne peut dépasser la moitiéde la dose maximale.
30-44	1000 mg
<30	-	La metformine est contre-indiquée.

Population pédiatrique

En monothérapie et en association avec l’insuline

Metformine peut être utilisé chez les enfants de plus de 10 ans et chez les adolescents.

La posologie initiale habituelle est de 500 mg ou de 850 mg de chlorhydrate de metformine 1 fois par jour, administrée pendant ou après les repas.

Après 10 à 15 jours, la posologie doit être ajustée en fonction de la glycémie. Une augmentation progressive de la posologie peut permettre d’améliorer la tolérance gastro-intestinale. La dose maximale recommandée de chlorhydrate de metformine est de 2 g par jour, en 2 ou 3 prises dis- tinctes.

Mises en garde spéciales et précautions d’emploi (début page)

Acidose lactique

L'acidose lactique, une complication métabolique très rare mais grave, survient le plus souvent lors

d’une dégradation aiguë de la fonction rénale, d’une maladie cardio-respiratoire ou d’une septicémie. Une accumulation de metformine se produit en cas de dégradation aiguë de la fonction rénale et augmente le risque d’acidose lactique.

En cas de déshydratation (diarrhée, vomissements sévères, fièvre ou diminution de l’apport en li- quides), la metformine doit être temporairement arrêtée et il est recommandé de contacter un pro- fessionnel de la santé.

Les médicaments pouvant fortement altérer la fonction rénale (tels que les antihypertenseurs, les diurétiques et les AINS) doivent être instaurés avec prudence chez les patients traités par metfor- mine. D'autres facteurs de risque de survenue d’une acidose lactique sont une consommation ex- cessive d'alcool, une insuffisance hépatique, un diabète mal contrôlé, une cétose, un jeûne prolongé et toutes affections associées à une hypoxie, ainsi que l’utilisation concomitante de médicaments pouvant provoquer une acidose lactique.

Les patients et/ou leurs soignants doivent être informés du risque d'acidose lactique. L'acidose lac- tique est caractérisée par une dyspnée acidosique, des douleurs abdominales, des crampes muscu- laires, une asthénie et une hypothermie suivie d'un coma. En cas de symptômes évocateurs, le pa- tient doit arrêter la prise de metformine et immédiatement consulter un médecin. Le diagnostic biologique repose sur une diminution du pH sanguin (< 7,35), une augmentation du taux de lactates plasmatiques (>5 mmol/l) ainsi qu’une augmentation du trou anionique et du rapport lac- tate/pyruvate.

Fonction rénale

Le DFG doit être évalué avant le début du traitement et régulièrement par la suite. La metformine est contre-indiquée chez les patients avec un DFG < 30 mL/min et doit être temporairement interrompu dans des situations pouvant altérer la fonction rénale.

Fonction cardiaque

Les patients souffrant d’insuffisance cardiaque ont un plus grand risque d’hypoxie et d’insuffisance rénale. Chez les patients avec une insuffisance cardiaque chronique stable, la metformine peut être utilisée moyennant une surveillance régulière des fonctions cardiaque et rénale.

La metformine est contre-indiquée chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque aiguë et instable .

Administration d’un produit de contraste iodé

L’administration intravasculaire de produits de contraste iodés peut provoquer une néphropathie induite par le produit de contraste qui entrainera une accumulation de metformine et une augmentation du risque d’acidose lactique. La metformine doit être arrêtée avant ou au moment de l’examen d'imagerie et ne doit être reprise qu’après un délai minimum de 48 heures, à condition que la fonction rénale ait été réévaluée et jugée stable.

Interventions chirurgicales

La metformine doit être interrompue au moment de l’intervention chirurgicale sous anesthésie gé- nérale, rachidienne ou péridurale. Le traitement ne peut être repris que 48 heures au moins après l’intervention ou la reprise de l'alimentation orale, et à condition que la fonction rénale ait été réévaluée et jugée stable.

Population pédiatrique

Le diagnostic d’un diabète sucré de type 2 doit être confirmé avant d’instaurer le traitement par la metformine.

Aucun effet de la metformine sur la croissance et la puberté n’a été détecté au cours des études cliniques contrôlées d’une durée d’un an, mais aucune donnée à long terme sur ces points spéci- fiques n’est disponible. De ce fait, chez les enfants traités par la metformine, et particulièrement chez les enfants pré-pubères, une surveillance attentive des effets de la metformine sur ces para- mètres est recommandée.

Enfants âgés de 10 à 12 ans

Seulement 15 sujets âgés de 10 à 12 ans ont été inclus dans les études cliniques contrôlées menées chez les enfants et les adolescents. Bien que l’efficacité et la tolérance de la metformine chez ces enfants ne différaient pas de l’efficacité et de la tolérance observées chez les enfants plus âgés et chez les adolescents, une prudence particulière est recommandée en cas de prescription à des en- fants âgés de 10 à 12 ans.

Autres précautions

Tous les patients doivent poursuivre leur régime alimentaire, avec une répartition régulière de l’apport glucidique au cours de la journée. Les patients en surcharge pondérale doivent poursuivre le régime alimentaire hypo-calorique.

Les analyses biologiques usuelles recommandées pour la surveillance du diabète doivent être ef- fectuées régulièrement.

La metformine administrée seule ne provoque pas d’hypoglycémie, mais la prudence est de mise lorsqu’il est utilisé en association avec l’insuline ou d’autres antidiabétiques oraux (p.ex. les sulfa- mides hypoglycémiants ou les meglitinides).

Metformin Denk 500 contient du lactose.

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médi- cament.

Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions (début page)

Associations déconseillées

Alcool

Une intoxication alcoolique aiguë est associée à un risque accru d’acidose lactique, particulière- ment en cas de jeûne, de malnutrition ou d'insuffisance hépatique.

Produits de contraste iodés

La metformine doit être arrêtée avant, ou au moment de l’examen d'imagerie et ne doit être reprise qu’après un délai minimum de 48 heures, à condition que la fonction rénale ait été réévaluée et jugée stable, voir rubriques 4.2 et 4.4.

Associations nécessitant des précautions d'emploi

Certains médicaments peuvent altérer la fonction rénale, augmentant ainsi le risque d'acidose lac- tique, par exemple les AINS, y compris les inhibiteurs de la cyclo-oxygénase II (COX), les inhibi- teurs de l'enzyme de conversion, les antagonistes du récepteur de l'angiotensine II et les diuré- tiques, en particulier les diurétiques de l'anse. Lors de l’introduction ou de l'utilisation de tels médi- caments en association avec la metformine, une surveillance étroite de la fonction rénale est néces- saire.

Les médicaments possédant une activité hyperglycémiante intrinsèque (p.ex. glucocorticoïdes (voies systémique et locale) et sympathomimétiques)

Une surveillance plus fréquente de la glycémie peut s’avérer nécessaire, surtout au début du traitement. Si nécessaire, ajuster la posologie de la metformine pendant le traitement par le médicament concerné et lors de l’arrêt de celui-ci.

Fertilité, grossesse et allaitement (début page)

Grossesse

Le diabète non contrôlé pendant la grossesse (diabète gestationnel ou permanent) est associé à un risque accru d’anomalies congénitales et de mortalité périnatale.

Des données limitées concernant l’utilisation de la metformine chez la femme enceinte ne révèlent pas de risque accru d’anomalies congénitales. Les études chez l’animal n’ont pas montré d'effets délétères sur la grossesse, le développement embryonnaire ou fœtal, l’accouchement ou le déve- loppement postnatal.

Lorsqu’une grossesse est envisagée ou pendant la grossesse, il est recommandé de ne pas traiter le diabète par la metformine, mais d’utiliser l’insuline pour maintenir des valeurs glycémiques aussi proche de la normale que possible, afin de réduire le risque de malformations fœtales.

Allaitement

La metformine est excrétée dans le lait maternel humain. Aucun effet indésirable n’a été observé chez les nouveau-nés/nourrissons allaités. Toutefois, étant donné que l’on ne dispose que de don- nées limitées, l’allaitement n’est pas recommandé pendant un traitement par la metformine. Une décision doit être prise quant à la nécessité éventuelle d’interrompre l’allaitement, en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement et le risque potentiel d’effets indésirables pour l’enfant.

Fertilité

La fertilité des rats mâles ou femelles n’a pas été affectée par la metformine lorsqu’administrée à des doses de 600 mg/kg/jour, ce qui correspond approximativement à trois fois la dose journalière recommandée chez l’homme sur la base d’une comparaison de la surface corporelle.

Effets indésirables (début page)

Lors de l’instauration du traitement, les réactions indésirables les plus fréquentes sont les nausées, les vomissements, la diarrhée, les douleurs abdominales et la perte d’appétit ; dans la plupart des cas, ces réactions disparaissent spontanément. Pour prévenir leur apparition, il est recommandé de prendre la metformine en 2 ou 3 doses quotidiennes et d’augmenter lentement les doses.

Les effets indésirables suivants peuvent survenir lors d’un traitement par la metformine. La fréquence est définie de la manière suivante : très fréquent: ≥ 1/10; fréquent: ≥ 1/100, < 1/10; peu fréquent: ≥ 1/1 000, < 1/100; rare: ≥ 1/10 000, < 1/1 000; très rare: < 1/10 000.

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre dé- croissant de gravité.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très rare: Acidose lactique.

Réduction de l'absorption de la vitamine B12 et diminution de ses taux sériques en cas

d'utilisation à long terme de la metformine. Il est recommandé d’envisager cette étiologie chez les patients qui présentent une anémie mégaloblastique.

Affections du système nerveux

Fréquent: Perturbation du goût.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent: Troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales et perte d’appétit. Ces effets indésirables surviennent le plus souvent lors de l’instauration du traitement, et régressent spontanément dans la plupart des cas. Pour les prévenir, il est recommandé de prendre la metformine en 2 ou 3 prises dans la journée, pendant ou après les repas. Une augmentation progressive de la posologie peut aussi permettre d’améliorer la tolérance gastro-intestinale.

Affections hépatobiliaires

Très rare: Notifications isolées d’anomalies des tests de la fonction hépatique ou d’hépatite, dispa- raissant à l’arrêt de la metformine.

Affections de la peau et des tissus sous-cutanés

Très rare: Réactions cutanées telles qu’érythème, prurit, urticaire.

Population pédiatrique

Dans les données publiées et postérieures à la mise sur le marché, ainsi que dans les études cli- niques contrôlées menées dans une population pédiatrique limitée, âgée de 10 à 16 ans traitée pen- dant un an, les effets indésirables rapportés étaient similaires à ceux rapportés chez les adultes en terme de nature et de sévérité.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration.

Propriétés pharmacodynamiques (début page)

Classe pharmacothérapeutique: Hypoglycémiants. Biguanides; Code ATC : A10BA02

Mécanisme d’action

La metformine est un biguanide possédant des effets anti-hyperglycémiants, réduisant la glycémie basale et postprandiale. Il ne stimule pas la sécrétion d’insuline et ne provoque donc pas d’hypoglycémie.

La metformine peut agir par le biais de trois mécanismes:

En réduisant la production hépatique de glucose, via l’inhibition de la néoglucogenèse et de la glycogénolyse.

Au niveau musculaire, en augmentant la sensibilité à l’insuline, ce qui améliore la captation et l’utilisation périphérique du glucose.

En retardant l’absorption intestinale du glucose.

La metformine stimule la synthèse intracellulaire du glycogène, en agissant sur la glycogènesynthase. La metformine augmente la capacité de transport de tous les types de transporteurs membranaires du glucose (GLUTs) connus à ce jour.

Effets pharmacodynamiques

Dans les études cliniques, l'utilisation de la metformine est associée à un poids stable ou perte de poids modeste.

Chez l’homme, indépendamment de son action sur la glycémie, la metformine exerce des effets favorables sur le métabolisme lipidique. Ceci a été démontré à doses thérapeutiques au cours d’études cliniques contrôlées à moyen ou à long terme : la metformine réduit le cholestérol total, le LDL cholestérol ainsi que les taux de triglycérides.

Efficacité clinique

L’étude prospective randomisée UKPDS a permis d’établir le bénéfice à long terme d’un contrôle intensif de la glycémie chez des patients adultes présentant un diabète de type 2.

L’analyse des résultats chez des patients en surcharge pondérale, traités par la metformine après échec du régime alimentaire seul, a montré :

Une réduction significative du risque absolu de tout type de complication liée au diabète dans le groupe metformine (29,8 événements pour 1000 années-patients) par rapport au ré- gime alimentaire seul (43,3 événements pour 1000 années-patients), p=0,0023, et par rapport à des groupes combinés de monothérapies par sulfamides hypoglycémiants et insuline (40,1 événements pour 1000 années-patients), p=0,0034.

Une réduction significative du risque absolu de mortalité liée au diabète: metformine 7,5 événements pour 1000 années-patients, régime alimentaire seul 12,7 événements pour 1000 années-patients, p=0,017.

Une réduction significative du risque absolu de mortalité globale : metformine 13,5 événements pour 1000 années-patients, par rapport au régime alimentaire seul 20,6 événements pour 1000 années-patients (p=0,011), et par rapport à des groupes combinés de monothéra- pies par sulfamides hypoglycémiants et insuline 18,9 événements pour 1000 années-patients (p=0,021).

Une réduction significative du risque absolu d’infarctus du myocarde : metformine 11 événements pour 1000 années-patients, régime alimentaire seul 18 événements pour 1000 an- nées-patients (p=0,01).

Le bénéfice en termes de résultat clinique n’a pas été démontré pour la metformine utilisé en seconde intention en association avec un sulfamide hypoglycémiant.

Dans le diabète de type 1, l’association de la metformine avec l’insuline a été utilisée chez des pa- tients sélectionnés, mais le bénéfice clinique de cette association n’a pas été formellement démontré.

Population pédiatrique

Des études cliniques contrôlées, menées dans une population pédiatrique limitée, âgée de 10 à 16 ans, traitée pendant un an, ont montré une réponse glycémique similaire à celle observée chez les adultes.

Propriétés pharmacocinétiques (début page)

Absorption

Après l'administration d'une dose orale d’un comprimé de chlorhydrate de metformine, la concentration plasmatique maximale (cmax) est atteinte en environ 2,5 heures (tmax). La biodisponibilité absolue d’un comprimé de chlorhydrate de metformine de 500 mg ou de 850 mg est d’environ de 50 à 60% chez le sujet sain. Après une administration orale, la fraction non absorbée retrouvée dans les fèces était de 20 à 30%.

Après une administration orale, l’absorption de la metformine est saturable et incomplète. Il semble que l’absorption de la metformine soit non linéaire.

Aux doses et schémas posologiques recommandés de metformine, les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre sont atteintes en 24 à 48 heures, et restent généralement inférieures à 1 µg/mL. Dans des essais cliniques contrôlés, les concentrations plasmatiques maximales de metformine (cmax) n’ont pas dépassé 5 µg/mL, même aux posologies maximales.

L’alimentation diminue et ralentit légèrement l’absorption de la metformine. Après administration orale d’un comprimé de 850 mg, on a observé une diminution du pic de concentration plasmatique de 40%, une diminution de 25% de l’AUC (aire sous la courbe) et un allongement de 35 minutes du délai nécessaire pour atteindre le pic des concentrations plasmatiques. La signification clinique de ces paramètres reste inconnue.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques est négligeable. La metformine se répartit dans les érythro- cytes. Le pic sanguin est inférieur au pic plasmatique, et apparaît approximativement au même moment. Les érythrocytes représentent très probablement un compartiment secondaire de distribu- tion. Le volume de distribution (Vd) moyen est compris entre 63 et 276 litres.

Biotransformation

La metformine est excrétée dans l’urine sous forme inchangée. Aucun métabolite n’a été identifié chez l’homme.

Élimination

La clairance rénale de la metformine est supérieure à 400 mL/min, ce qui indique une élimination par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire de la metformine. Après une administration orale, la demi-vie apparente d’élimination terminale est d’environ 6,5 heures. En cas d’altération de la fonction rénale, la clairance rénale est réduite de manière proportionnelle à celle de la créatinine. Ce phénomène conduit donc à un allongement de la demi-vie d’élimination, ce qui entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de metformine.

Caractéristiques des groupes de patients particuliers

Insuffisance rénale

Les données disponibles chez les sujets souffrant d’une insuffisance rénale modérée étant rares, aucune estimation fiable de l’exposition systémique à la metformine n’a pu être réalisée dans ce sous-groupe par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Par conséquent, l’adaptation posologique devra être effectuée en fonction de l'efficacité clinique et de la tolérance.

Population pédiatrique

Etude à dose unique: après une dose unique de chlorhydrate de metformine 500 mg, le profil phar- macocinétique chez les enfants était similaire à celui observé chez des adultes sains.

Etude à doses répétées : les données sont réduites à une étude. Après administration de doses répé- tées de 500 mg deux fois par jour pendant 7 jours à des enfants et des adolescents, la concentration plasmatique maximale (cmax) et l’exposition systémique (AUC0-t) ont été réduites d’environ 33% et 40% respectivement en comparaison à des adultes diabétiques ayant reçu des doses répétées de

500 mg deux fois par jour pendant 14 jours. Étant donné que les posologies sont adaptées de façon individuelle en fonction du contrôle glycémique, ces résultats ont une pertinence clinique limitée.

DONNEES PHARMACEUTIQUES (début page)

Liste des excipients

Metformin Denk 500

Noyau du comprimé: povidone K30, cellulose microscristalline, stéarate de magnésium

Pelliculage du comprimé: hypromellose, lactose monohydraté, dioxyde de titane, macrogol 4000, talc

Metformin Denk 850 / Metformin Denk 1000

Noyau du comprimé: hypromellose, povidone K25, stéarate de magnésium

Pelliculage du comprimé: hypromellose, macrogol 6000, dioxyde de titane

Incompatibilités

Sans objet.

Durée de conservation

Metformin Denk 850

5 ans

Metformin Denk 500 / Metformin Denk 1000

3 ans

Précautions particulières de conservation

Conserver dans un endroit sec à une température inférieure à 30°C. Protéger de la lumière.

Nature et contenu de l’emballage extérieur

Metformin Denk 500

Blisters thermoformés en PVC/PVDC et film aluminium. Présentations: 30 et 100 comprimés pelliculés.

Metformin Denk 850

Blisters thermoformés en PVC et film aluminium. Présentations: 30 et 120 comprimés pelliculés.

Metformin Denk 1000

Blisters thermoformés en PVC et film aluminium. Présentation: 30 comprimés pelliculés.

Précautions particulières d’élimination

Pas d’exigences particulières.

Metformin Denk 500 / Metformin Denk 850 / Metformin Denk 1000