COMPOSITION (début page)

Succinate de métoprolol USP…………………95 mg

Equivalent au tartrate de métoprolol ………..100 mg

BP : Pharmacopée Britannique

USP : Pharmacopée des Etats Unis

USP-NF : Pharmacopée des Etats Unis-Formulaire National

IH : Spécification Interne

(**): Ne sont plus présents dans le produit fini.

($) Pelliculage Wincoat WT-1222 bleu contient du bleu brillant, dioxyde de titane.

FORME PHARMACEUTIQUE (début page)

Comprimé pelliculé à libération prolongée, circulaire, biconvexe de couleur bleu.

Indications thérapeutiques (début page)

-Traitement de l'hypertension artérielle. Le succinate de métoprolol peut être administré avec d’autres agents antihypertenseurs.

-Traitement à long terme de l’angine de poitrine et amélioration de la tolérance à l'effort.

-Traitement de l'insuffisance cardiaque chronique symptomatique (classe NYHA II ou III) d'origine ischémique, hypertensive ou cardiomyopathique.

-Traitement de certains troubles du rythme cardiaque : tachyarythmies dont tachycardie supraventriculaire, fibrillation auriculaire, extrasystoles ventriculaires.

Traitement d'entretien après infarctus du myocarde (en l'absence de signes d'insuffisance
ventriculaire).

-Traitement de l’hyperthyroïdie (traitement symptomatique).

-Traitement prophylactique de la migraine.

POSOLOGIE, VOIE ET MODE D’ADMINISTRATION (début page)

Voie et mode d’administration

Voie orale. Les comprimés de MET XL sont destinés à l'administration quotidienne d'une prise unique, de préférence le matin, au moment du repas. Ils ne peuvent être ni mâchés, ni écrasés mais doivent être avalés avec un verre d'eau.

Posologie

La posologie doit être adaptée à chaque cas, en fonction de la réponse individuelle. Un blocage suffisant des récepteurs bêta ne peut être évalué en se basant sur le rythme cardiaque au repos mais uniquement en se basant sur le rythme cardiaque à l'effort.

L'arrêt brutal du traitement peut mener à l'angor grave, l'infarctus et la fibrillation ventriculaire, particulièrement en cas de maladie ischémique du myocarde.

Les doses suivantes sont généralement recommandées:

Hypertension

* Adultes :

La dose normale est de 100 à 200 mg par jour en une seule dose. Le dosage sera ensuite augmenté à intervalles hebdomadaires selon la réponse tensionnelle du patient. En général, l’effet maximal de n’importe quelle posologie sera apparent après une semaine de traitement. La dose maximale recommandée est généralement de 200 mg/jour. Si nécessaire, le succinate de métoprolol peut être pris en association avec d’autres traitements antihypertenseurs.

*Enfants hypertendus ≥ 6 ans :

Une étude clinique et pédiatrique sur l'hypertension, menée chez des patients âgés de 6 à 16 ans, n'a pas atteint son principal paramètre d'évaluation (réponse proportionnelle à la dose pour la réduction de la PAS); cependant, certains autres paramètres ont démontré une efficacité. La dose recommandée de succinate de métoprolol à libération prolongée est de 1 mg/kg une fois par jour, mais la dose maximale ne doit pas dépasser 50 mg une fois par jour. La posologie doit être ajustée en fonction de la réponse de la pression artérielle. Les doses supérieures à 2 mg/kg (ou supérieure à 200 mg) une fois par jour n'ont pas été étudiées chez les patients pédiatriques.

Le succinate de métoprolol est déconseillé chez les enfants < 6 ans.

Angine de poitrine

La dose du succinate de métoprolol doit être adaptée individuellement à chaque patient.

1 ou 2 comprimés de MET XL100 (soit 100 mg ou 200 mg de métoprolol), en une seule prise le matin. La dose sera augmentée dans les cas graves.

La dose maximale recommandée est généralement 200 mg/jour. Si nécessaire, le métoprolol peut être pris en association avec d’autres antiangineux.

Si le traitement doit être interrompu, il faudra réduire la dose progressivement sur une période de 2 semaines. Une interruption brusque du traitement peut conduire à une détérioration de l'état du patient, particulièrement en cas de maladie ischémique du myocarde.

Insuffisance cardiaque chronique

La dose doit être adaptée individuellement à chaque patient dont l’insuffisance cardiaque chronique est stabilisée par un autre traitement de l’insuffisance cardiaque.

La dose initiale recommandée de succinate de métoprolol est de 25 mg une fois par jour pendant deux semaines. Chez les patients en classe III-IV selon la NYHA, on conseille de commencer le traitement par la dose de 25 mg par jour pendant la première semaine.

Il est recommandé de doubler la dose toutes les deux semaines jusqu'à atteindre la dose tolérée ou la dose cible maximale de 200 mg de métoprolol une fois par jour (ou jusqu’à la plus haute dose tolérée). A chaque modification de la posologie, il faudra vérifier que le patient tolère le traitement. Si les patients présentent une bradycardie symptomatique, il peut s’avérer nécessaire de réduire la dose de métoprolol ou les traitements pris simultanément. Une hypotension initiale ne signifie pas nécessairement que la dose ne sera pas tolérée en traitement chronique mais qu’il faut, dans ce cas, maintenir le patient sous une dose plus faible jusqu’à ce que la situation se soit stabilisée.

Troubles du rythme cardiaque

Selon la sévérité des symptômes, 1 ou 2 comprimés de MET XL 100 par jour, le matin (soit 100 mg ou 200 mg de métoprolol). La dose peut être augmentée dans les cas graves, si nécessaire.

Traitement d'entretien après infarctus du myocarde :

En phase aiguë de l'infarctus du myocarde, le traitement peut débuter par une administration intraveineuse de métoprolol. Les études qui ont été menées jusqu'à présent ont permis de conclure à l'efficacité du traitement d'entretien avec 200 mg de métoprolol par jour, le matin, pendant au moins 1 an. Il convient de rester attentif aux effets indésirables (bradycardie, hypotension, bloc AV du 1er degré, décompensation cardiaque), qui peuvent se manifester chez certains patients.

Hyperthyroïdie (traitement symptomatique) :

Selon la sévérité des symptômes, 1 ou 2 comprimés de MET XL 100 par jour, le matin. Si nécessaire, on peut aller jusqu'à 4 comprimés de MET XL 100 (soit 400 mg de métoprolol) par jour, le matin.

Traitement prophylactique de la migraine

1 ou 2 comprimés de MET XL 100 (soit 100 mg ou 200 mg de métoprolol) par jour, le matin. L’ergotamine et les analgésiques, utilisés pour le soulagement des crises de migraine, peuvent être utilisés pendant le traitement prophylactique par MET XL.

Remarque en rapport avec l'insuffisance hépatique :

Chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique, en particulier en cas de cirrhose, il est nécessaire de commencer le traitement avec la moitié de la posologie indiquée, et de l'augmenter ensuite progressivement jusqu'à l’obtention de l'effet désiré.

CONTRE-INDICATIONS (début page)

MET XL 100 est contre-indiqué :

• Dans la bradycardie grave, le bloc cardiaque de deuxième ou troisième degré, le choc cardiogénique, l’insuffisance cardiaque décompensée, la maladie du sinus (sauf si un stimulateur cardiaque permanent est mis en place), l’hypotension.
• Dans l’asthme sévère ou broncho-pneumopathies chroniques obstructives dans leurs formes sévères,
• Troubles artériels périphériques et phénomène de Raynaud dans leurs formes sévères,
• Phéochromocytome non traité,
• Chez les patients hypersensibles à l’un des composants de ce médicament,
• Antécédent de réaction anaphylactique.

MISES EN GARDE SPECIALES ET PRECAUTIONS D’EMPLOI (début page)

Cardiopathie ischémique

Après l'arrêt brusque du traitement avec certains agents bêtabloquants, les exacerbations de l'angine de poitrine et, dans certains cas, l'infarctus du myocarde ont été observés. Lors de l'arrêt de succinate de métoprolol chroniquement administré, en particulier chez les patients atteints d'une cardiopathie ischémique, il faudra réduire progressivement la dose sur une période de 1 à 2 semaines et le patient devra être surveillé. Si l'angine se détériore nettement ou si une ischémie coronarienne aiguë se développe, il faudra rétablir rapidement le succinate de métoprolol, et des mesures appropriées devront être prises pour la gestion de l'angor instable. Le patient ne devra pas interrompre le traitement sans l'avis de son médecin. Comme la maladie coronarienne est fréquente et peut être méconnue, il faut éviter d’arrêter brusquement le succinate de métoprolol chez les patients traités uniquement pour hypertension.

Insuffisance cardiaque

Une aggravation de l'insuffisance cardiaque peut se produire au cours de l'augmentation de la dose de succinate de métoprolol. Si de tels symptômes se produisent, il faut augmenter la dose des diurétiques et rétablir la stabilité clinique avant d'administrer la dose de succinate de métoprolol. Il peut être nécessaire de réduire la dose de succinate de métoprolol ou de l’interrompre temporairement.

Maladies bronchospastiques

Les patients souffrant de maladies bronchospastiques ne devraient pas, en général, recevoir des bêtabloquants. Cependant, en raison de sa cardio-sélectivité bêta relative, le succinate de métoprolol peut être utilisé chez les patients atteints de maladies bronchospastiques qui ne répondent pas ou ne peuvent pas tolérer un autre traitement antihypertenseur. Parce que la bêta-sélectivité n'est pas absolue, il faut utiliser la dose la plus faible possible de succinate de métoprolol. Les bronchodilatateurs, y compris les bêta-agonistes, doivent être facilement disponibles ou administrés de façon concomitante.

Phéochromocytome

Si le succinate de métoprolol est utilisé dans le cadre d'un phéochromocytome, il doit être administré en combinaison avec un alpha-bloquant, et seulement après que l'alpha-bloquant ait été initié. L'administration des bêtabloquants seuls dans le cadre d'un phéochromocytome a été associée à une augmentation paradoxale de la pression artérielle en raison de l'atténuation de la vasodilatation à médiation bêta dans le muscle squelettique.

Chirurgie majeure

Il faut éviter d’initier un traitement à dose élevée de métoprolol à libération prolongée chez les patients qui subissent une chirurgie non cardiaque, car une telle utilisation chez des patients présentant des facteurs de risque cardiovasculaires a été associée à une bradycardie, une hypotension, un accident vasculaire cérébral et la mort. Le traitement à base de bêtabloquant administré de façon chronique ne doit pas être systématiquement retiré avant une chirurgie majeure. Cependant, la capacité réduite du cœur à répondre aux réflexes de stimulation adrénergique peut augmenter les risques de l'anesthésie générale et des interventions chirurgicales.

Diabète et hypoglycémie

Les bêtabloquants peuvent masquer une tachycardie qui se produit avec une hypoglycémie, mais d'autres manifestations telles que des étourdissements et de la transpiration peuvent ne pas être significativement affectées.

Insuffisance hépatique

Il faut envisager d'initier le traitement par succinate de métoprolol à des doses inférieures à celles recommandées, augmenter progressivement la posologie pour optimiser le traitement, tout en surveillant le patient de près pour des signes d'effets indésirables.

Thyrotoxicose

Le blocage bêta-adrénergique peut masquer certains signes cliniques d’hyperthyroïdie, comme la tachycardie. L'arrêt soudain du traitement par bêtabloquant peut précipiter une tempête thyroïdienne.

Réactions anaphylactiques

Lors de la prise de bêtabloquants, les patients ayant des antécédents de réactions anaphylactiques sévères à une variété d'allergène peuvent être plus sensibles à des provocations répétées, et peuvent ne pas répondre aux doses inhabituelles d’épinéphrine utilisées pour traiter une réaction allergique.

Maladie vasculaire périphérique

Les bêtabloquants peuvent précipiter ou aggraver les symptômes d'insuffisance artérielle chez les patients atteints d'une maladie vasculaire périphérique.

Inhibiteurs calciques

En raison des effets inotropes et chronotropes significatifs chez les patients traités avec des bêtabloquants et des inhibiteurs calciques du type vérapamil et diltiazem, il faut faire preuve de prudence chez les patients traités par ces agents de façon concomitante.

INTERACTIONS AVEC D’AUTRES MEDICAMENTS ET AUTRES FORMES D’INTERACTIONS (début page)

Interactions souhaitables

-Hypertension artérielle: diurétiques et/ou vasodilatateurs périphériques.

-Angine de poitrine: dérivés nitrés. La nitroglycérine peut renforcer l'effet antihypertenseur du succinate de métoprolol.

-Hyperthyroïdie: médication antithyroïdienne spécifique.

-Migraine: ergotamine et analgésiques employés pour le soulagement des crises de migraine.

-En cas d'insuffisance cardiaque: contrôle préalable indispensable par la digitale et/ou les diurétiques. Le succinate de métoprolol n'influence pas l'action de la digitale sur la contraction du myocarde. Il faut cependant tenir compte du fait que ces deux médicaments diminuent la conduction AV et qu'il existe donc une possibilité de dissociation AV. De légères complications cardiovasculaires peuvent également se produire, avec étourdissements, tendance syncopale et bradycardie.

Interactions indésirables

-Vérapamil: l'emploi simultané, tout particulièrement par voie intraveineuse, est contre-indiqué car il peut en résulter une hypotension, une bradycardie, voire une asystolie.

-Avec le diltiazem, il existe un risque de bradycardie. Les interactions entre le succinate de métoprolol et les autres antagonistes du calcium posent un problème moins important. Il faut essentiellement tenir compte de la possibilité d'un effet antihypertenseur additionnel.

-Les médicaments qui augmentent le tonus adrénergique (exemple: les inhibiteurs de la MAO): association à éviter, étant donné l'influence de ces médicaments sur le métabolisme des catécholamines.

-Antidiabétiques oraux: leur posologie peut nécessiter un réajustement chez les patients sous bêta-bloquants.

-En cas d'association de succinate de métoprolol et de clonidine, il faut veiller, lors de l'arrêt du traitement, à interrompre l'administration du métoprolol quelques jours avant d'arrêter la prise de clonidine, en raison du risque d'intensification du rebond tensionnel pouvant se manifester lors de l'arrêt de la clonidine.

-Anesthésiques administrés par inhalation, tels que l’éther, l’halotane, le trichloréthylène ou le chloroforme: risque de chute tensionnelle, de bradycardie et renforcement de l'effet cardiodépressif. En cas d'intervention chirurgicale, prévenir l'anesthésiste.

-Antiarythmiques de type quinidine ou amiodarone: les bêta-bloquants peuvent renforcer leurs effets inotropes et dromotropes négatifs.

Autres antiarythmiques: il faut rester attentif à la possibilité d'effets inotropes et chronotropes négatifs.

-Les anti-inflammatoires non stéroïdiens peuvent diminuer l'effet antihypertenseur par rétention d'eau et de sel.

-Les patients qui reçoivent un traitement concomitant avec un agent bloquant les ganglions sympathiques ou avec d'autres bêta-bloquants (exemple: en gouttes oculaires), doivent être surveillés attentivement.

-Le métoprolol est un substrat métabolique pour l’isoenzyme CYP2D6 du cytochrome P450. Les agents d'induction et d'inhibition enzymatique peuvent influencer les concentrations plasmatiques du métoprolol. La concentration plasmatique du métoprolol peut être augmentée par la prise concomitante de substances métabolisées ou inhibées par le CYP2D6, par exemple les anti-arythmiques (exemples: amiodarone, flecaïnide, propafénone), les antihistaminiques (exemple: dephenhydramine), les antagonistes des récepteurs de l’histamine 2 (ex: cimétidine), les antidépresseurs (clomipramine, inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine), les antipsychotiques (halopéridol) et les inhibiteurs de la COX-2 (célécoxib). La concentration plasmatique du métoprolol est abaissée par la rifampicine et peut être augmentée par l’alcool et l’hydralazine.

-Dans certaines conditions, quand on administre de l'adrénaline à des patients traités par des bêta-bloquants, les bêta-bloquants cardiosélectifs interfèrent beaucoup moins avec le contrôle de la pression sanguine que les bêta-bloquants non cardiosélectifs.

Le métoprolol peut réduire la clairance d'autres médicaments (exemple: lidocaine).

-L’administration concomitante de glycosides digitaliques avec des bêta-bloquants peut augmenter la conduction auriculo-ventriculaire et induire la bradycardie.

-Nitrates : ils peuvent renforcer l’effet hypotenseur du métoprolol.

-Alpha-bloquants : ils augmentent le risque d’hypotension, en particulier orthostatique grave (exemples : prazosine, tamsulosine, térazosine, doxazosine).

-Relaxants des muscles squelettiques : les myorelaxants curarisants associés au métoprolol renforcent le blocage neuromusculaire, tandis que le baclofène augmente le risque d’hypotension orthostatique en particulier. On surveillera la pression artérielle et on ajustera la posologie de l’antihypertenseur si nécessaire.

-Méfloquine : risque d’augmenter la bradycardie.

GROSSESSE ET ALLAITEMENT (début page)

Grossesse

Il a été démontré que le tartrate de métoprolol augmente la perte post-implantation et diminue la survie des rats nouveau-nés à des doses allant jusqu'à 22 fois, en mg/m², la dose quotidienne de 200 mg chez un patient de 60 kg. Les études de distribution chez des souris confirment l'exposition du fœtus lorsque le tartrate de métoprolol est administré à l'animal gravide. Ces études n'ont révélé aucune preuve d'altération de la fertilité ou de tératogénicité. Il n'existe aucune étude adéquate et bien contrôlée chez les femmes enceintes.

A titre de précaution, il est préférable d’éviter la prise de métoprolol durant la grossesse. Néanmoins, si l’on doit prescrire du métoprolol vers la fin de la grossesse, il faudra surveiller étroitement les effets indésirables possibles sur le fœtus et le nouveau-né (en particulier bradycardie, hypoglycémie et hypotension) durant les premiers jours après la naissance.

Allaitement

Des cas d’hypoglycémie et de bradycardie ont été décrits chez le nouveau-né avec des bétabloquants se liant faiblement aux protéines plasmatiques. Le métoprolol est excrété dans le lait maternel en très faibles quantités. Un nourrisson consommant 1 litre de lait par jour pourrait recevoir une dose de moins de 1 mg du médicament. Bien que sa concentration dans celui-ci soit très faible, l’allaitement devra être interrompu pendant le traitement au métoprolol. En cas de prise durant l’allaitement, on surveillera le bébé pour détecter tout symptôme de blocage béta.

EFFETS SUR L’APTITUDE A CONDUIRE DES VEHICULES ET A UTILISER DES MACHINES (début page)

Comme tout bétabloquant, le métoprolol a un effet sur l’aptitude à conduire et à utiliser des machines car il peut provoquer des vertiges et une fatigue, en particulier au début du traitement. Les patients devront donc en être avertis.

EFFETS INDESIRABLES (début page)

Le métoprolol est bien toléré et ses effets indésirables sont généralement faibles et réversibles. Le plus couramment signalé est la fatigue/asthénie; gangrène (chez des patients atteints de troubles circulatoires périphériques graves), thrombocytopénie et agranulocytose peuvent se produire très rarement (moins de 1 cas sur 1 000 patients).

Les effets indésirables suivants ont été signalés au cours des études cliniques ou après utilisation normale. Dans de nombreux cas, un lien avec la prise de métoprolol (tartrate) n’a pas été fermement établi.

Les définitions d’incidence suivantes ont été utilisées : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100), peu fréquent (≥ 1/1000), rare (≥ 1/10 000, < 1/1000) et très rare (< 1/10 000). Les données ci-dessous comprennent également les cas isolés.

Effets indésirables éventuels :

De plus, il existe des effets indésirables non indiqués ci-dessus qui ont été rapportés avec d'autres agents bêtabloquants adrénergiques et qui devraient être considérés comme des effets indésirables potentiels liés au succinate de métoprolol.

Système nerveux central : Dépression mentale réversible évoluant vers une catatonie ; syndrome réversible aigu caractérisé par une désorientation par rapport au temps et au lieu, perte de mémoire à court terme, labilité émotionnelle, obnubilation et diminution de la performance en neuropsychométrie.

Hématologique: agranulocytose, purpura non thrombocytopénique, purpura thrombocytopénique.

Réactions d’hypersensibilité: laryngospasme, détresse respiratoire.

SURDOSAGE (début page)

Signes et symptômes - Le surdosage de succinate de métoprolol peut entraîner une bradycardie grave, une hypotension et un choc cardiogénique. La présentation clinique peut également comprendre: bloc auriculo-ventriculaire, insuffisance cardiaque, bronchospasme, hypoxie, trouble de la conscience / coma, nausées et vomissements.

Traitement - Il faut envisager de traiter le patient en soins intensifs. Les soins doivent être dispensés dans un établissement permettant une prise en charge, une surveillance et un encadrement approprié.

Les patients souffrant d'un infarctus du myocarde ou d'une insuffisance cardiaque peuvent être sujets à une instabilité hémodynamique significative. Un surdosage de bêtabloquant peut entraîner une résistance significative à la réanimation avec des agents adrénergiques, y compris des bêta-agonistes. Sur la base des actions pharmacologiques du métoprolol, il faut employer les mesures suivantes :

-Si nécessaire, un lavage gastrique et/ou du charbon actif peuvent être administrés.

-Il existe une expérience très limitée avec l'utilisation de l'hémodialyse pour éliminer le métoprolol, cependant le métoprolol n'’est pas fortement lié aux protéines.

-Bradycardie: Évaluer le besoin d'atropine, de médicaments stimulants les récepteurs adrénergiques ou d'un stimulateur cardiaque pour traiter la bradycardie et les troubles de la conduction.

-Hypotension: Traiter la bradycardie sous-jacente. Envisager une perfusion de vasopresseur par voie intraveineuse, comme la dopamine ou la norépinéphrine.

-Insuffisance cardiaque et choc: Cette condition peut être traitée, si nécessaire, avec une expansion volumique appropriée, une injection de glucagon (si nécessaire, suivie d'une perfusion intraveineuse de glucagon), une administration intraveineuse de médicaments adrénergiques tels que la dobutamine, avec des médicaments agonistes des récepteurs α ajoutés en présence d'une vasodilatation.

-Bronchospasme: Peut généralement être inversé par des bronchodilatateurs.

Propriétés pharmacodynamiques (début page)

Classe pharmacothérapeutique : bétabloquant cardio-sélectif - code ATC : C07AB02

Le métoprolol est un bétabloquant 1-sélectif (cardio-sélectif) compétitif : il bloque les récepteurs 1 à des doses bien plus faibles que celles nécessaires pour bloquer les récepteurs 2.

Mécanisme d’action :

* Hypertension: Le mécanisme des effets antihypertenseurs des agents bêtabloquants n'a pas été élucidé. Cependant, plusieurs mécanismes éventuels ont été proposés:

-antagonisme compétitif des catécholamines aux sites des neurones adrénergiques périphériques (en particulier cardiaques), entraînant une diminution du débit cardiaque,

-un effet central entraînant une réduction de la décharge sympathique vers la périphérie,

-suppression de l'activité de la rénine.

* Insuffisance cardiaque: Le mécanisme précis des effets bénéfiques des bêtabloquants dans l'insuffisance cardiaque n'a pas été élucidé.

* Les études de pharmacologie clinique ont confirmé l'activité bêtabloquante du métoprolol chez l'homme, comme en témoignent :

- la réduction de la fréquence cardiaque et du débit cardiaque au repos et à l'effort,

- la réduction de la pression artérielle systolique à l'effort,

- l'inhibition de la tachycardie induite par l'isoprotérénol,

- la réduction de la tachycardie orthostatique réflexe.

Le métoprolol est un agent bêta-sélectif (cardio-sélectif) bloquant les récepteurs adrénergiques. Cet effet préférentiel n'est cependant pas absolu et à des concentrations plasmatiques plus élevées, le métoprolol inhibe également les récepteurs bêta-adrénergiques, situés principalement dans la musculature bronchique et vasculaire. Le métoprolol n'a aucune activité sympathomimétique intrinsèque, et l'activité de stabilisation de la membrane n'est détectable qu'à des concentrations plasmatiques beaucoup plus importantes que celles requises pour un blocage des récepteurs bêta. Les expériences sur les animaux et les humains indiquent que le métoprolol ralentit la fréquence sinusale et diminue la conduction nodale AV.

La bêta-sélectivité relative du métoprolol a été confirmée par ce qui suit :

chez les sujets normaux, le métoprolol est incapable d'inverser les effets vasodilatateurs de l'épinéphrine médiés par les récepteurs bêta. Cela contraste avec l'effet des bêtabloquants non sélectifs, qui inversent complètement les effets vasodilatateurs de l'épinéphrine.

chez les patients asthmatiques, le métoprolol réduit considérablement moins le VEMS et la CVF qu'un bêtabloquant non sélectif, le propranolol, à des doses équivalentes de bêtabloquants.

La relation entre les taux plasmatiques de métoprolol et la réduction de la fréquence cardiaque à l'effort sont indépendantes de la formulation pharmaceutique. En utilisant un modèle E, l'effet maximum est une réduction de 30% de la fréquence cardiaque à l'effort, qui est attribuée au blocage des récepteurs bêta. Les effets bêtabloquants dans la plage de 30 à 80% de l'effet maximal (réduction d'environ 8 à 23% de la fréquence cardiaque à l'effort) correspondent à des concentrations plasmatiques de métoprolol entre 30 et 540 nmol/L. La bêta-sélectivité relative du métoprolol diminue et le blocage des récepteurs bêta-adrénergiques augmente à une concentration plasmatique supérieure à 300 nmol/L.

Bien que le blocage des récepteurs bêta-adrénergiques soit utile dans le traitement de l'angine, de l'hypertension et de l'insuffisance cardiaque, il existe des situations dans lesquelles une stimulation sympathique est vitale. Chez les patients présentant un cœur gravement endommagé, une fonction ventriculaire adéquate peut dépendre de la transmission sympathique. En présence d'un bloc AV, le blocage des récepteurs bêta peut empêcher l'effet facilitant l'activité sympathique sur la conduction. Le blocage bêta-adrénergique entraîne une constriction bronchique passive en interférant avec l'activité bronchodilatatrice adrénergique endogène chez les patients sujets à un bronchospasme et peut également interférer avec les bronchodilatateurs exogènes chez de tels patients.

Dans d'autres études, le traitement par succinate de métoprolol a produit une amélioration de la fraction d'éjection du ventricule gauche. Il a également été démontré que le succinate de métoprolol retarde l'augmentation des volumes télésystoliques et télédiastoliques du ventricule gauche après 6 mois de traitement.

PROPRIETES PHARMACOCINETIQUES (début page)

Absorption

Après prise orale, le métoprolol est totalement absorbé. A l’intérieur de la fenêtre thérapeutique, les concentrations plasmatiques augmentent de manière linéaire en fonction du dosage. Les taux plasmatiques maxima sont atteints après environ 1,5 à 2 heures. Même si le profil plasmatique présente une assez grande variabilité entre individus, cela semble être généralement reproductible. Par suite du métabolisme important en première passe, la biodisponibilité après une dose orale unique est d’environ 50 %. Après des doses répétées, la biodisponibilité de la dose augmente pour atteindre environ 70 %. Après une prise pendant les repas, la biodisponibilité d’une dose orale augmente d’environ 30 à 40 %.

Distribution

La molécule se lie d’environ 5 à 10 % aux protéines plasmatiques.

Métabolisme et élimination

Le métoprolol est métabolisé par oxydation dans le foie, essentiellement par l’isoenzyme CYP2D6. Si trois métabolites principaux ont été identifiés, aucun d’entre eux n’a d’effet bétabloquant significatif. Généralement, 95 % d’une dose orale se retrouvent dans les urines. Seuls 5 % de la dose sont excrétés intacts à travers les reins ; dans des cas isolés, ce chiffre peut atteindre 30 %. La demi-vie d’élimination du métoprolol est en moyenne de 3,5 heures (avec des extrêmes allant de 1 à 9 heures). La clairance totale est d’environ 1 litre/minute.

Populations spéciales

Personnes âgées

Par rapport à des patients plus jeunes, la pharmacocinétique du métoprolol administré à des personnes âgées ne présente pas de différences significatives.

Insuffisants rénaux

L’insuffisance rénale n’a pratiquement pas d’effet sur la biodisponibilité du métoprolol. Cependant, l’excrétion des métabolites est réduite. Chez des patients ayant un taux de filtration glomérulaire < 5 ml/minute, on a observé une accumulation importante de métabolites. Cependant, cette accumulation n’entraîne pas d’augmentation du blocage béta.

Insuffisants hépatiques

La pharmacocinétique du métoprolol n’est modifiée que de manière minime par une réduction de la fonction hépatique. Cependant, chez des patients atteints d’une cirrhose grave et d’une anastomose porto-cave, la biodisponibilité du métoprolol peut augmenter et la clairance totale diminuer. Des patients avec une anastomose porto-cave avaient une clairance totale d’environ 0,3 litres/minute et des valeurs AUC 6 fois plus élevées que chez un sujet sain.

DONNEES DE SECURITE PRECLINIQUE (début page)

Des études à long terme chez l’animal ont été menées pour évaluer le potentiel cancérigène du tartrate de métoprolol. Dans les études de 2 ans chez le rat à trois niveaux de dosage oral allant jusqu’à 800 mg/kg/jour (41 fois, sur une base mg/m, la dose quotidienne de 200 mg pour un patient de 60 kg), il n’y avait pas d’augmentation dans le développement des tumeurs apparaissant spontanément bénignes ou malignes d’un type quelconque. Les seules modifications histologiques qui semblaient être liés à la drogue ont été une augmentation de l’incidence de l’accumulation focale généralement douce des macrophages spumeux dans les alvéoles pulmonaires et une légère augmentation de l’hyperplasie biliaire. Dans une étude de 21 mois chez des souris suisses albinos à trois niveaux posologiques oraux allant jusqu’à 750 mg/kg/jour (18 fois, sur une base mg/m, la dose quotidienne de 200 mg pour un patient de 60 kg), des tumeurs bénignes du poumon (petits adénomes) étaient plus fréquents chez les souris femelles recevant la dose la plus élevée que chez les animaux témoins non traités. Il n’y avait aucune augmentation des tumeurs malignes du poumon ou totales (bénignes, plus malignes), ni dans l’incidence globale des tumeurs ou des tumeurs malignes. Cette étude de 21 mois a été répétée chez les souris CD-1, et aucune différence statiquement ou biologiquement significative n’a été observée entre les souris traitées et les souris de contrôle des deux sexes pour tout type de tumeur. Tous les tests de génotoxicité effectués sur le tartrate de métoprolol (une étude de létalité dominante chez la souris, des études chromosomiques dans les cellules somatiques, un test de mutagénicité Salmonella/mammifères microsome test de mutagénécité) étaient négatifs. Aucune preuve d’altération de la fertilité en raison de tartrate de métoprolol n’a été observée dans une étude réalisée chez le rat à des doses allant jusqu’à 22 fois, sur une base mg/m, la dose quotidienne de 200 mg chez un patient de 60 kg.

DONNEES PHARMACEUTIQUES (début page)

Excipient à effet notoire

*Lactose : Les réactions indésirables au lactose sont en grande partie attribuables à l'intolérance au lactose, ce qui se produit chez les personnes avec une déficience de l'enzyme lactase intestinale. Par conséquent, les personnes intolérantes au lactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Incompatibilités

Non applicable.

Durée de conservation

36 mois à partir de la date de fabrication.

Nature et contenu de l’emballage primaire et secondaire

-Conditionnement primaire : blister Alu-PVC.

-Conditionnement secondaire : boîte de 30 comprimés sous blister.

Instructions pour l’utilisation et la manipulation

Pas d’exigence particulière.

Condition de conservation

Conserver en dessous de 30°C. Protéger de la lumière et de l’humidité.

Tenir les médicaments hors de la portée et de la vue des enfants.

Mode de délivrance

Liste I : uniquement sur prescription médicale.