FORME ET PRESENTATION (début page)

Comprimés pelliculés blancs à blanc cassé, allongés, biconvexes, sécables sur une face et unis sur l’autre.

Boîte de 10 comprimés emballés sous blister Alu-Alu.

COMPOSITION POUR CHAQUE COMPRIME (début page)

Chaque comprimé pelliculé contient :

Levofloxacine Hemihydrate USP

Équivalent à la lévofloxacine 500mg

Excipients q.s pour 1 comprimé.

LISTE DES EXCIPIENTS (début page)

Amidon de maïs, Cellulose microcristalline, Eau purifiée, Silice colloïdale anhydre, Talc purifié, Stéarate de magnésium, Croscarmellose sodique, Blanc opadry, Dioxyde de titane.

EXCIPIENTS A EFFET NOTOIRE

Aucun.

INDICATIONS (début page)

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

• Sinusites aigües bactériennes
• Exacerbations aigües de la maladie pulmonaire obstructive chronique
• Pneumonies communautaires
• Infections compliquées de la peau et des tissus mous
• Pyélonéphrites et infections compliquées des voies urinaires
• Prostatites chroniques bactériennes
• Cystites non compliquées
• Maladie du charbon (Anthrax par inhalation : prophylaxie post-exposition et traitement curatif)
• En relais d'un traitement intraveineux initial de lévofloxacine chez les patients ayant montré une amélioration de leur état.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION (début page)

Mode d’administration

Voie orale

Les comprimés sont à administrer une ou deux fois par jour.

La posologie dépend du type et de la gravité de l'infection, et de la sensibilité du germe en cause, ainsi que la durée du traitement.

En cas de relais d'un traitement intraveineux initial de lévofloxacine, et compte-tenu de la bioéquivalence des formes parentérale et orale, une même posologie peut être utilisée.

Posologie

Chez les patients avec une fonction rénale normale (clairance de la créatinine > 50ml/min) :

• Sinusites aigües bactériennes : 500mg une fois par jour, pendant 10 - 14 jours
• Exacerbations aigües de broncho-pneumopathie chronique obstructive, y compris bronchite chronique : 500mg une fois par jour, pendant 7 - 10 jours
• Pneumonies communautaires : 500mg une ou deux fois par jour, pendant 7 - 14 jours
• Pyélonéphrites aigües : 500mg une fois par jour, pendant 7 - 10 jours
• Infections urinaires compliquées : 500mg une fois par jour, pendant 7 - 14 jours
• Cystites non compliquées : 250mg une fois par jour, pendant 3 jours
• Prostatites chroniques bactériennes : 500mg une fois par jour, pendant 28 jours
• Infections compliquées de la peau et des tissus mous : 500mg une ou deux fois par jour, pendant 7 - 14 jours
• Maladie du charbon : 500mg une fois par jour, pendant 8 semaines

Populations particulières :

Insuffisance rénale (clairance de la créatinine ≤ 50ml/min)

Insuffisance hépatique :aucune adaptation posologique (lévofloxacine non métabolisée par le foie et principalement excrétée par les reins).

Population âgée : aucune adaptation posologique, autre que celle dépendant de la fonction rénale Population pédiatrique : usage contre-indiqué chez les enfants et les adolescents en période de croissance.

Population pédiatrique : usage contre-indiqué chez les enfants et les adolescents en période de croissance.

CONTRE-INDICATIONS (début page)

• Chez les patients hypersensibles à la substance active ou à d'autres quinolones ou à l'un des excipients,
• Chez les patients épileptiques,
• Chez les patients ayant des antécédents de troubles tendineux liés à l'administration de fluoroquinolone,
• Chez les enfants ou les adolescents jusqu'à la fin de la croissance,
• Pendant la grossesse,
• Chez les femmes qui allaitent.

EFFETS INDESIRABLES (début page)

Fréquents : nausées, diarrhée, vomissements, insomnie, maux de tête, vertiges, augmentation des transaminases.

Peu fréquents : douleurs abdominales, ballonnements, constipation, somnolence, tremblements, troubles du goût, fatigue, anxiété, confusion des idées, nervosité, essoufflement, douleurs musculaires ou articulaires, démangeaisons, éruption cutanée, urticaire.

Rares : fourmillement des extrémités, tremblements, agitation, dépression, troubles psychiques (hallucinations...), cauchemars, convulsions, tachycardie, bourdonnement d'oreilles, tendinite, faiblesse musculaire (en particulier chez les personnes souffrant de myasthénie), anomalie de la numération formule sanguine.

De fréquence indéterminée : inflammation de l'œil, troubles de la vision nécessitant un avis spécialisé en urgence, diarrhée sanglante, troubles de l'odorat, baisse d'audition, hypertension intracrânienne, atteinte des nerfs périphériques (picotements, engourdissement ou perte de sensibilité), troubles du rythme cardiaque, rupture d'un tendon ou d'un ligament, idées suicidaires, photosensibilisation, hépatite, éruption cutanée bulleuse grave, réaction allergique (œdème de Quincke, choc anaphylactique).

Les réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes, les réactions cutanéo-muqueuses, peuvent parfois survenir dès la première dose

D’autres effets indésirables qui ont été associés à l'administration de fluoroquinolones, sont notamment des crises de porphyrie chez les patients atteints de porphyrie.

De très rares cas d'effets indésirables graves, persistants (durant plusieurs mois ou années), invalidants et potentiellement irréversibles, portant sur différents organes, parfois avec atteintes multiples (musculo-squelettiques, nerveux, psychiatriques et sensoriels), ont été rapportés chez des patients recevant des quinolones et des fluoroquinolones, indépendamment de leur âge et de facteurs de risque préexistants.

PRECAUTIONS D'UTILISATION : (début page)

• L'utilisation doit être évitée chez les patients ayant présenté des effets indésirables graves lors de l'utilisation antérieure de fluoroquinolone.
• La lévofloxacine est déconseillée dans le traitement des infections à SARM connues ou suspectées (co-résistance possible)
• Les prescripteurs doivent prendre en considération la prévalence locale de la résistance de E.coli aux fluoroquinolones.
• Maladie du charbon : se référer aux recommandations nationales et/ou internationales.
• Le traitement doit être immédiatement interrompu dès les premiers signes d'un effet indésirable grave et un avis médical serait requis.
• Le traitement doit être interrompu, dès les premiers signes de tendinite, et le recours à un autre traitement doit être envisagé, en plus du traitement des membres atteints (ex : immobilisation). Les corticoïdes sont à eviter.
• Une diarrhée sévère, persistante et/ou sanglante, pendant ou après le traitement, peut être le signe d'une diarrhée associée à Clostridium difficile (DACD). Si une DACD est suspectée ou confirmée, la lévofloxacine doit être arrêtée immédiatement et un traitement approprié doit être instauré sans retard. Les médicaments inhibant le péristaltisme sont contre-indiqués.
• La lévofloxacine est contre-indiquée chez les patients épileptique, et utilisée avec prudence chez les patients prédisposés aux crises convulsives ou sous traitement abaissant le seuil épileptogène. En cas de crises convulsives, le traitement doit être interrompu.
• Les patients ayant un déficit latent ou avéré en G6PD peuvent être sujets à des réactions hémolytiques lorsqu'ils sont traités par des quinolones. Par conséquent, si la lévofloxacine doit être utilisée chez ces patients, la survenue potentielle d'une hémolyse est à surveiller.
• Insuffisants rénaux : dosage à adapter (cf dosage et administration).
• Réactions d'hypersensibilité, graves, potentiellement fatales, allant de l'angioœdème jusqu'au choc anaphylactique, occasionnellement dès la première prise : arrêter immédiatement le traitement et contacter le médecin, pour mesures d'urgence appropriées.

Les patients doivent contacter immédiatement leur médecin avant de continuer le traitement, en cas de réactions bulleuses graves et sévères telles que syndrome de Stevens-Johnson ou nécrolyse épidermique toxique

• Chez les patients diabétiques, une surveillance étroite de la glycémie est recommandée.
• Pendant le traitement et dans les 48 heures suivant l'arrêt du traitement, ne pas s'exposer inutilement à une lumière solaire forte ou à des rayons UV artificiels, afin d'éviter une photosensibilisation.
• Surveillance des tests de coagulation, du fait d'une possible augmentation des résultats des tests de coagulation (TP/INR) et/ou de saignements chez les patients traités par lévofloxacine en association avec un antivitamine K (par exemple, la warfarine).
• La prudence est recommandée si la lévofloxacine doit être utilisée chez des patients psychotiques ou chez des patients ayant des antécédents psychiatriques, et chez des patients présentant des facteurs de risques connus pour allonger l'intervalle QT
• Contacter le médecin avant de poursuivre le traitement si des symptômes de neuropathie apparaissent, afin de prévenir une évolution vers un état potentiellement irréversible, et en cas de signes d'atteintes hépatiques.
• La lévofloxacine est déconseillée chez les patients ayant des antécédents connus de myasthénie. Les fluoroquinolones, ont une activité de blocage neuromusculaire, pouvant exacerber la faiblesse musculaire chez les patients atteints de myasthénie.
• En cas de survenue de troubles de la vision ou de toute autre manifestation oculaire, un ophtalmologiste doit être consulté immédiatement.
• L'utilisation de la lévofloxacine, en particulier si elle est prolongée, peut favoriser la croissance de souches non sensibles. Si une infection secondaire survient pendant le traitement, des mesures appropriées doivent être prises.
• Interférence avec les examens biologiques : risque de résultats faussement positifs sur la recherche d'opiacés dans les urines (à confirmer par une méthode de détection plus spécifique) et risque de résultats faussement négatifs dans le diagnostic bactériologique de la tuberculose (inhibition de la croissance de Mycobacterium tuberculosis).
• L’usage des fluoroquinolones n’est à envisager qu'après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque chez les patients ayant des antécédents familiaux de maladie anévrismale, ou de dissection aortique préexistant, ou d'autres facteurs de risque y prédisposant.

INTERACTIONS (début page)

• Effets d'autres médicaments sur la levofloxacine :
  • Sels de fer, sels de zinc, antiacides contenant du magnésium ou de l'aluminium, didanosine : réduction significative de l'absorption de la lévofloxacine. Il est recommandé que ces préparations ne soient pas administrées dans les 2 heures avant ou après l'administration des comprimés de levofloxacine
  • Sels de calcium : effet minime sur l'absorption orale de la lévofloxacine.
  • Sucralfate : réduction significatve de la biodisponibilité des comprimés de levofloxacine. Si traitemet concomittent, il est préférable d'administrer le sucralfate 2 heures après l'administration du comprimé de levofloxacine
  • Théophylline, fenbufène ou médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens comparables : abaissement notable du seuil épileptogène
  • Probénécide et cimétidine : diminution de la clairance rénale de la lévofloxacine en présence de cimétidine (24 %) ou de probénécide (34%), par blocage de la sécrétion tubulaire rénale de la lévofloxacine.
  • Autres informations pertinentes : aucune interaction pharmacocinétique avec carbonate de calcium, digoxine, glibenclamide, ranitidine.
• Effets de Levofloxacine sur d'autres médicaments :
  • Ciclosporine : augmentation de 33 % de sa demi-vie
  • Antivitamines K : augmentation des résultats des tests de coagulation (TP/INR) et/ou des saignements
  • Médicaments connus pour allonger l'intervalle QT ( les antiarythmiques de classe IA et III, les antidépresseurs tricycliques, les macrolides, les antipsychotiques) : à utiliser avec prudence
  • Autres informations pertinentes : pas d’effet sur la pharmacocinétique de la théophylline, un substrat test pour le CYP1A2 (car la lévofloxacine n'est pas un inhibiteur du CYP1A2).
• Autres formes d'interactions :

Alimentation : pas d'interaction cliniquement significative. Administration sans tenir compte de l'alimentation.

• Problèmes particuliers du déséquilibre de l'INR :

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées : il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

CONDUITE ET UTILISATION DE MACHINES (début page)

Certains effets indésirables (par exemple, les étourdissements/vertiges, la somnolence, les troubles visuels) peuvent altérer la capacité du patient à se concentrer et à réagir, et ainsi peuvent constituer un risque dans les situations où ces capacités sont d'une importance particulière (par exemple, la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines).

GROSSESSE ET ALLAITEMENT (début page)

Usage contre-indiqué.

SURDOSAGE (début page)

Un surdosage de 12g aurait entraîné de légers symptômes de toxicité. Un surdosage aigu de 16g aurait provoqué une insuffisance rénale aiguë.

Les symptômes d'un surdosage comprennent étourdissements, tremblements, maux de tête, fatigue, convulsions, hallucinations, confusion, malaises abdominaux, une insuffisance rénale et hépatique ainsi qu'une cristallurie et une hématurie. Une toxicité rénale réversible a été rapportée.

Outre les mesures d'urgence de routine, il est recommandé de surveiller la fonction rénale, y compris le pH urinaire et d'acidifier, si nécessaire, pour prévenir la cristallurie. Les patients doivent être bien hydratés. Seule une petite quantité de lévofloxacine (<10%) est éliminée par hémodialyse ou dialyse péritonéale.

PHARMACODYNAMIE (début page)

Classe pharmacothérapeutique : antibactériens de la famille des quinolones, fluoroquinolones. Code ATC : J01 MA12

La lévofloxacine est un agent antibactérien synthétique de la classe des fluoroquinolones. Elle est l'énantiomère S(-) de la substance active racémique ofloxacine.

Mécanisme d'action :

En tant qu'agent antibactérien, la lévofloxacine agit sur le complexe ADN-ADN-gyrase et la topoisomérase IV.

Relation PK / PD :

Le degré d'activité bactéricide de la lévofloxacine dépend du rapport de la concentration maximale en Cmax sérique ou de la zone sous la courbe (ASC) et de la concentration inhibitrice minimale (CMI).

Mécanisme de résistance :

La résistance à la lévofloxacine est acquise par un processus successive, par mutations du site cible dans les deux topoisomérases de type II, l'ADN gyrase et la topoisomérase IV. D'autres mécanismes de résistance tels que des mécanismes d'imperméabilité membranaire (fréquentes chez Pseudomonas aeruginosa) et les mécanismes d'efflux peuvent également affecter la sensibilité à la lévofloxacine.

Une résistance croisée entre la lévofloxacine et d'autres fluoroquinolones est observée. En raison du mécanisme d'action, il n'y a généralement pas de résistance croisée entre la lévofloxacine et d'autres classes d'agents antibactériens.

Concentrations critiques (EUCAST) :

Les concentrations critiques définies pour la lévofloxacine correspondent aux fortes doses.

Une résistance de faible niveau aux fluoroquinolones (CMI pour la ciprofloxacine de 0,12 à 0,5mg/L) peut apparaître, mais il n'y a pas de preuve que cette résistance ait une importance clinique dans les infections respiratoires dues à H. influenzae.

Les souches ayant des CMI supérieures aux concentrations critiques S sont très rares ou non encore signalées. Les tests d'identification et de sensibilité antimicrobienne de ces isolats doivent être répétés et si le résultat est confirmé, l'isolat doit être envoyé à un laboratoire de référence. Ils doivent être considérés comme résistants jusqu'à la confirmation de la réponse clinique pour les isolats identifiés avec une CMI supérieure à l'actuelle concentration critique R.

Les concentrations critiques correspondent à des doses orale ou intraveineuse de 500 mg x 1 à 500 mg x 2.

La prévalence de la résistance peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces.

La prévalence de la résistance peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d'obtenir un avis spécialisé principalement lorsque l'intérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de la prévalence de la résistance locale.

ESPECES HABITUELLEMENT SENSIBLES

Bactéries aérobies à Gram positif : Bacillus anthracis , Staphylococcus aureus sensible à la méticilline, Staphylococcus saprophyticus, Streptocoques, groupes C et G, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae , Streptococcus pyogenes

Bactéries aérobies à Gram négatif : Eikenella corrodens, Haemophilus influenzae , Haemophilus para-influenzae , Klebsiella oxytoca , Moraxella catarrhalis , Pasteurella multocida, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri

Bactéries anaérobies : Peptostreptococcus

Autres : Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittaci, Chlamydia trachomatis, Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum

ESPECES INCONSTAMMENT SENSIBLES (resistance acquise > 10%)

Bactéries aérobies à Gram positif : Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus résistant à la méticilline #, Staphylococcus spp à coagulase négative

Bactéries aérobies à Gram négatif : Acinetobacter baumannii , Citrobacter freundii , Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae , Escherichia coli Klebsiella pneumoniae , Morganella morganii , Proteus mirabilis, Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens

Bactéries anaérobies : Bacteroides fragilis

ESPECES NATURELLEMENT RESISTANTES

Bactéries aérobies à Gram positif : Enterococcus faecium

PHARMACOCINETIQUE (début page)

Absorption

La lévofloxacine administrée par voie orale est rapidement et presque entièrement absorbée avec des concentrations plasmatiques maximales obtenues en 1 à 2 h. La biodisponibilité absolue est de 99 à 100%. L'alimentation a peu d'effets sur son absorption. Les conditions de l'état d'équilibre sont atteintes en 48 h après administration

Distribution

Environ 30 à 40% sont liés aux protéines plasmatiques. Le volume moyen de distribution est d'environ 100 l après des doses uniques et répétées de 500 mg, indiquant une large distribution dans les tissus de l'organisme.

Pénétration dans les tissus et les liquides de l'organisme : muqueuse bronchique, liquide épithélial, macrophages alvéolaires, tissu pulmonaire, peau (liquide des vésicules), tissu prostatique et les urines. En revanche, le passage dans le liquide céphalorachidien est faible.

Biotransformation

Très peu métabolisée, ses métabolites étant la déméthyl-lévofloxacine et la lévofloxacine N-oxyde. Ces métabolites représentent moins de 5% de la dose et sont excrétés dans l'urine. La lévofloxacine est stéréochimiquement stable et ne subit pas d'inversion chirale.

Elimination

Elimination du plasma relativement lentement (t½ : 6 à 8h), excrétion essentiellement rénale (>85%). La clairance corporelle totale apparente moyenne, après une prise unique de 500mg était de 175ml/min ± 29,2.

Pas de différence majeure entre la pharmacocinétique après administration intraveineuse ou orale, suggérant que les voies orale et intraveineuse sont interchangeables.

La linéarité suit une pharmacocinétique linéaire pour les doses allant de 50 à 1000mg.

Populations particulières :

Sujets insuffisants rénaux : La pharmacocinétique de la lévofloxacine est affectée par l'insuffisance rénale.

Lorsque la fonction rénale diminue, l'élimination et la clairance rénale sont réduites et les demi-vies d'élimination augmentent.

Personnes âgées : pas de différences significatives avec le sujet jeune , à l'exception des différences liées à la clairance de la créatinine.

Différences liées au sexe :différences, petites à marginales, mais aucune preuve que ces différences liées au sexe aient une signification clinique.