### m-atorvastatine 20mg

Atorvastatine (DCI)

FORME ET PRESENTATION (début page)

Comprimé rose, de forme allongée, biconvexe, sécable d’un côté et uni de l’autre.

Boîte de 30 comprimés pelliculés sous blister alu-alu.

COMPOSITION POUR UN COMPRIME (début page)

Atorvastatine calcium USP

(Equivalent à 20 mg d’atorvastatine)

Excipients q.s.p. 1 comprimé.

LISTE DES EXCIPIENTS (début page)

Lactose, Cellulose microcristalline, Povidone, Dichlorométhane, Talc purifié, Stéarate de magnésium, Silice colloïdale anhydre, Amidon glycolate de sodium, Colorant Lake Ponceau 4R, Colorant IA-III-40 001, Eau purifiée.

EXCIPIENT A EFFET NOTOIRE (début page)

Lactose.

INDICATIONS (début page)

Hypercholestérolémie : Les comprimés d'atorvastatine 20 mg sont indiqués en complément d'un régime alimentaire pour réduire l'élévation du cholestérol total (C total), du LDL-cholestérol (LDL-C), de l'apolipoprotéine B et des triglycérides chez les adultes, adolescents et enfants âgés de 10 ans ou plus présentant une hypercholestérolémie primaire, y compris une hypercholestérolémie familiale (variante hétérozygote) ou une hyperlipidémie combinée (mixte) (correspondant aux types IIa et IIb de la classification de Fredrickson) lorsque la réponse au régime alimentaire et aux autres mesures non pharmacologiques sont inadéquates.

Prévention des incidents cardiovasculaires : chez les adultes présentant un risque élevé de premier incident cardiovasculaire, en complément de la correction des autres facteurs de risque.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION (début page)

Mode d’administration : voie orale, en une seule prise quotidienne, quel que soit le moment de la journée, pendant ou en dehors des repas.

Le patient doit être astreint à un régime hypocholestérolémiant standard avant l’administration d’Atorvastatine 20mg et devrait poursuivre ce régime au cours du traitement. La posologie doit être adaptée individuellement en fonction du taux initial de LDL-C, de l'objectif du traitement, et de la réponse au traitement de chaque patient. La dose initiale normale est de 10 mg une fois par jour. La modification de la dose devra se faire en respectant un intervalle de 4 semaines ou plus. La dose maximale est de 80mg une fois par jour.

• Hypercholestérolémie primaire et hyperlipidémie mixte : L’état de la plupart des patients est contrôlé avec Atorvastatine 10mg une fois par jour. La réponse thérapeutique s'observe en 2 semaines et est habituellement maximale après 4 semaines. L'effet se maintient lors de traitement prolongé.

• Hypercholestérolémie familiale hétérozygote : Le traitement doit débuter à une posologie de 10mg par jour. La dose sera ensuite adaptée individuellement toutes les quatre semaines jusqu'à 40mg par jour. Par la suite, la posologie peut être augmentée jusqu'à 80 mg par jour au maximum. Un chélateur des acides biliaires peut être également prescrit en association avec une posologie de 40 mg d'atorvastatine par jour.

• Hypercholestérolémie familiale homozygote : Les données disponibles sont limitées. La posologie varie de 10 à 80 mg par jour. Chez ces patients, l'atorvastatine doit être administrée en complément aux autres traitements hypolipémiants (notamment l'aphérèse du LDL-cholestérol) ou lorsque de tels traitements ne sont pas disponibles.

• Prévention des maladies cardiovasculaires : Dans les études de prévention primaire, une posologie de 10mg par jour a été utilisée. Des posologies plus élevées peuvent s'avérer nécessaires afin d'atteindre les objectifs de LDL cholestérol fixés par les recommandations en vigueur.

• Insuffisant hépatique : L’atorvastatine doit être administrée avec précaution en cas d’insuffisance hépatique.

L’atorvastatine est contre-indiquée chez les patients présentant une maladie hépatique évolutive.

• Insuffisants rénaux : Les anomalies de la fonction rénale n'ont pas d'influence sur les concentrations plasmatiques de l'atorvastatine. Il en est de même pour les effets lipidiques de l'atorvastatine. De ce fait, aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

• Co-administration avec d'autres médicaments : Chez les patients prenant les médicaments antiviraux contre l'hépatite C elbasvir/grazoprévir de façon concomitante avec l'atorvastatine, la dose d'atorvastatine ne doit pas dépasser 20mg/jour.

• Emploi chez les personnes âgées : L’efficacité et l’innocuité chez les patients âgés de plus de 70 ans, aux doses recommandées, sont similaires à celles constatées dans la population en général.

• Emploi chez l'enfant : L'administration en pédiatrie doit être effectuée par des médecins expérimentés dans le traitement de l’Hypercholestérolémie chez l’enfant et le progrès des patients doit être réévalué à des intervalles réguliers. Chez les patients âgés de plus de 10 ans, la dose d'atorvastatine conseillée au début est de 10mg par jour avec titrage jusqu'à 20mg par jour. Le titrage doit se faire en fonction de la réaction et de la tolérance chez les patients pédiatriques. Les données sont limitées sur l’innocuité chez les patients pédiatriques traités aux doses supérieures à 20 mg, correspondant à environ 0,5 mg/kg. L'expérience est limitée chez les enfants de 6 à 10 ans et l’atorvastatine n’est pas indiquée dans le traitement des patients âgés de moins de 10 ans. D’autres formes/concentrations pharmaceutiques peuvent mieux correspondre aux besoins de cette population.

CONTRE-INDICATIONS (début page)

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients de ce médicament

Chez les patients présentant une maladie hépatique évolutive ou une élévation persistante et inexpliquée des transaminases sériques dépassant 3 fois la limite supérieure de la normale

Pendant la grossesse, l'allaitement et chez les femmes en âge de procréer ne prenant pas les mesures contraceptives fiables.

Chez les patients traités par glécaprévir/pibrentasvir, antiviraux contre l'hépatite C

MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS D'EMPLOI (début page)

Effets hépatiques : Des analyses de la fonction hépatique doivent être effectué avant le début du traitement et périodiquement par la suite. Les patients qui développent des signes ou des symptômes évocateurs d'une atteinte hépatique devraient aussi subir des analyses de la fonction hépatique. En cas d'élévation, les taux de transaminases doivent être surveillés jusqu' à normalisation. En cas de persistance de l’augmentation des transaminases supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN), il est conseillé de réduire la dose d’Atorvastatine ou de mettre fin au traitement. L’atorvastatine doit être administrée avec prudence chez les patients qui consomment des quantités importantes d'alcool et/ou qui ont des antécédents de maladie du foie.

Préventions des AVC par diminution agressive des taux de cholestérol : Dans une analyse a posteriori réalisée dans des sous-groupes de patients ayant fait un AVC ou un accident ischémique transitoire (AIT) récent mais ne présentant pas d'insuffisance coronarienne, une fréquence plus élevée d'AVC hémorragique a été observée chez les patients traités par 80 mg d'atorvastatine par rapport aux patients sous placebo. Ce risque élevé est particulièrement observé chez des patients ayant fait un AVC hémorragique ou un infarctus lacunaire au début de l'étude. Chez les patients ayant un antécédent d'AVC hémorragique ou d'infarctus lacunaire, la balance bénéfice/risque de l'atorvastatine 80 mg est incertaine. En conséquence, le risque potentiel de survenue d'AVC hémorragique devra être soigneusement évalué avant toute initiation de traitement

Effets sur les muscles du squelette : L’atorvastatine, comme les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, peut, dans des cas rares, affecter les muscles du squelette et entraîner la myalgie, la myosite et la myopathie évoluant vers une rhabdomyolyse, un état très grave caractérisé par la nette élévation des taux de créatine kinase

(CK) (> 10 fois la LSN), la myoglobine et la myoglobinurie, pouvant entraîner une insuffisance rénale.

Avant le traitement : l’atorvastatine doit être prescrite avec prudence chez les patients présentant des facteurs prédisposant à la rhabdomyolyse. Les taux de CK doivent être évalués avant le début du traitement aux statines dans les cas suivants : Insuffisance rénale, Hypothyroïdisme, Antécédents personnels ou familiaux de troubles musculaires héréditaires, Antécédents personnels de toxicité musculaire dus à une statine ou à un fibrate,

Antécédents personnels de maladie du foie et/ou de consommation de quantités importantes d'alcool, Chez le sujet âgé (> 70 ans), la nécessité de cette mesure doit être prise en compte, en fonction de la présence d'autres facteurs prédisposant à la rhabdomyolyse

Des cas où une augmentation des taux plasmiques peut se produire, tels que les interactions et chez les populations particulières, y compris les sous-populations génétiques. Dans ces cas, le risque du traitement doit être pris en compte par rapport au bénéfice potentiel et la surveillance clinique est conseillée. Si le taux de CK est important (> 5 fois la LSN) au départ, il ne faut pas commencer le traitement.

Pendant le traitement : Il est recommandé de demander aux patients de signaler rapidement toute douleur musculaire inexpliquée, crampe ou faiblesse musculaire, en particulier si elles s'accompagnent de malaise ou de fièvre.

Si ces symptômes apparaissent alors qu'un patient est sous traitement par atorvastatine, un dosage de la CPK doit être effectué.

Si le taux de CPK est significativement élevé (> 5 fois la LSN), le traitement doit être interrompu.

Si ces symptômes musculaires sont sévères et provoquent une gêne quotidienne, l'arrêt du traitement doit être envisagé même si le taux de CPK est = 5 fois la LSN.

Si les symptômes disparaissent et que le taux de CPK redevient normal, la réintroduction de l'atorvastatine ou d'une autre statine à une dose plus faible peut être envisagée sous surveillance étroite.

Le traitement par atorvastatine doit être interrompu en cas d'élévation cliniquement significative du taux de CPK (> 10 fois la LSN), ou de diagnostic ou de suspicion de rhabdomyolyse.

Association avec d’autres médicaments :

Une dose initiale plus faible est recommandée chez les patients recevant des médicaments pouvant augmenter les concentrations plasmatiques d'atorvastatine.

En cas d'association avec la ciclosporine, la clarithromycine et l'itraconazole, la posologie la plus faible d'atorvastatine doit être utilisée.

L'atorvastatine ne doit pas être administrée simultanément à l'acide fusidique sous forme systémique et jusque dans les 7 jours suivant l'arrêt d'un traitement par acide fusidique. Chez les patients où l'utilisation d'acide fusidique systémique est considérée comme essentielle, le traitement par statine doit être interrompu pendant toute la durée du traitement par l'acide fusidique. Le traitement par statine peut être réintroduit sept jours après la dernière dose d'acide fusidique.

Population pédiatrique : Aucun effet cliniquement significatif sur la croissance et la maturation sexuelle n'a été observé au cours d'une étude de 3 ans basée sur l'évaluation de la maturation et du développement globaux, l'évaluation selon la classification de Tanner et la mesure de la taille et du poids.

Maladie pulmonaire interstitielle : Des cas exceptionnels de pneumopathies interstitielles ont été rapportés lors de la prise de certaines statines, en particulier en cas de traitement à long terme. Les symptômes se caractérisent par une dyspnée, une toux non productive, et une altération de l'état de santé général (fatigue, perte de poids et fièvre). En cas de suspicion de pneumopathie interstitielle chez un patient, le traitement par statine doit être interrompu.

Diabète : Certaines données suggèrent que les statines en tant que classe pharmacologique, augmenteraient la glycémie. Chez certains patients à risque élevé de survenue d'un diabète, les statines peuvent entraîner une hyperglycémie nécessitant l'instauration d'un traitement antidiabétique.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

INTERACTIONS (début page)

• Association contre-indiquée : Glécaprévir / Pibrentasvir

• Effet des médicaments co-administrés sur l'atorvastatine :

Augmentation de la concentration plasmatique de l’atorvastatine (risque de rhabdomyolyse et de myopathie) avec :

Inhibiteurs du CYP3A4 dont ciclosporine et inhibiteurs des transporteurs protéiques, érythromycine, diltiazem, fluconazole, clarithromycine, délavirdine, stiripentol, itraconazole, voriconazole, kétoconazole, posaconazole, certains antiviraux utilisés dans le traitement du VHC (par ex : elbasvir/grazoprévir) et les inhibiteurs de la protéase du VIH incluant ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc.

Le gemfibrozil, les fibrates, l'ézétimibe.

Acide fusidique

Colchicine

• Diminution de la concentration plasmatique de l’atorvastatine avec :

Inducteurs du CYP3A4

Colestipol

• Effets de l’atorvastatine sur les médicaments administrés en association :

Digoxine : légère augmentation de sa concentration plasmatique

Contraceptifs oraux : augmentation de la concentration plasmatique de la noréthindrone et de l’éthinylestradiol.

Warfarine : légère diminution d'environ 1,7 secondes du temps de prothrombine pendant les 4 premiers jours de la posologie, temps qui est revenu à la normale dans les 15 jours de traitement à l'atorvastatine. Le traitement à l’atorvastatine n'a pas été associé aux saignements ou aux altérations de la prothrombine chez les patients qui ne sont pas sous anticoagulants.

GROSSESSE ET ALLAITEMENT (début page)

Grossesse et allaitement : contre-indiquée

Les femmes en âge d'avoir des enfants doivent utiliser des mesures contraceptives fiables pendant le traitement.

CONDUITE ET MANIPULATION DE MACHINES (début page)

L’atorvastatine n’interfère pas avec la vigilance.

SURDOSAGE (début page)

Chez l'homme, l’expérience est limitée en matière de surdosage intentionnel. Aucun traitement spécifique n’est disponible en cas de surdosage à l'atorvastatine. En cas de surdosage, le patient doit être traité de manière symptomatique et la prise en charge mise en place, selon les besoins. Des analyses de la fonction hépatique doivent être effectuées et le taux de CK sérique doit être surveillé. En raison de la liaison de l'atorvastatine aux protéines plasmatiques, l’hémodialyse ne devrait pas améliorer la clairance de l'atorvastatine.

EFFETS INDESIRABLES (début page)

Les effets indésirables signalés au cours du traitement ont été le plus souvent légers et transitoires. Moins de 2 % des patients ont été exclus des essais cliniques en raison d'effets indésirables liés à l'atorvastatine.

Selon les données disponibles, la fréquence et le type d’effets indésirables chez les enfants sont supposés être les mêmes que chez les adultes. Actuellement, l'exposition est limitée par rapport à l’innocuité à long terme dans la population pédiatrique

Les fréquences estimées des effets indésirables sont classées selon la convention suivante : fréquent (= 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (= 1/1 000, < 1/100) ; rare (= 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Fréquents : céphalées, nasopharyngite, réactions allergiques, hyperglycémie, douleur pharyngolaryngée, épistaxis, constipation, flatulences, dyspepsie, nausées, diarrhée, myalgies, arthralgies, douleur des extrémités, spasmes musculaires, gonflement des articulations, douleur dorsale, anomalies des tests de la fonction hépatique, augmentation du taux sanguin de la créatine phosphokinase.

Peu fréquents : hypoglycémie, prise de poids, anorexie, cauchemars, insomnie, vertiges, paresthésies, hypoesthésie, dysgueusie, amnésie, vision floue, acouphènes, vomissements, douleurs abdominales hautes et basses, éructation, pancréatite, hépatite, urticaire, éruption cutanée, prurit, alopécie, douleur cervicale, fatigue musculaire, malaise, asthénie, douleur thoracique, œdème périphérique, fatigue, pyrexie, leucocyturie.

Rare : thrombocytopénie, neuropathie périphérique, troubles visuels, cholestase, oedème angioneurotique, dermatose bulleuse dont érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell, myopathie, myosite, rhabdomyolyse, rupture musculaire, tendinopathie, parfois compliquée d'une rupture.

Très rares : anaphylaxie, perte d'audition, insuffisance hépatique, syndrome lupoïde, gynécomastie,

Fréquence indéterminée : myopathie nécrosante à médiation auto-immune.

Les évènements indésirables suivants ont été rapportés avec certaines statines : Troubles sexuels, Dépression,

Cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle, particulièrement au cours d'un traitement à long terme, Diabète.

PHARMACODYNAMIE (début page)

Classe pharmacothérapeutique : hypolipidémiants, Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase

L'atorvastatine est un inhibiteur sélectif et compétitif de la HMG-CoA réductase, l'enzyme responsable du contrôle du taux de biotransformation de la 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzyme A en mévalonate, un précurseur des stérols et en particulier du cholestérol. Les triglycérides et le cholestérol synthétisés dans le foie sont incorporés aux lipoprotéines de très basse densité (VLDL) et sont libérés dans le plasma pour atteindre les tissus périphériques. Les lipoprotéines de basse densité (LDL) se forment à partir des VLDL et sont essentiellement catabolisées au niveau des récepteurs présentant une affinité importante pour les LDL (récepteur LDL).

L'atorvastatine diminue la cholestérolémie et les taux plasmatiques de lipoprotéines

en inhibant l'HMG-CoA réductase et la synthèse hépatique du cholestérol.

L'atorvastatine augmente également le nombre des récepteurs des LDL à la surface des hépatocytes, amplifiant ainsi le captage et le catabolisme des LDL.

L'atorvastatine diminue la synthèse des LDL et le nombre de particules de LDL. Elle entraîne une augmentation importante et prolongée de l'activité des récepteurs des LDL ainsi qu'une amélioration qualitative des particules de LDL circulantes.

L'atorvastatine a montré son efficacité à diminuer le taux de LDL-C chez les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote, une population habituellement résistante aux autres traitements hypolipidémiants.

Une étude de dose-réponse a montré que l'atorvastatine diminuait les concentrations de cholestérol total (30% - 46%), de LDL-C (41% - 61%), d'apolipoprotéine B (34% - 50%), et de triglycérides (14% - 33%). L'atorvastatine a entrainé une augmentation variable mais faible de l'apolipoprotéine A1 sans démonstration d'effet dose-réponse.

L'analyse des bases de données cliniques actuelles de 24 études complètes montre que l'atorvastatine augmente le cholestérol-HDL et diminue les rapports LDL/HDL et cholesterol total/HDL.

Ces résultats sont également observés en cas d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote, d'hypercholestérolémie non familiale, ou d'hyperlipidémie mixte, ainsi que chez les patients présentant un diabète non insulinodépendant.

Il a été démontré que des diminutions de cholestérol total, du LDL-C et de l'apolipoprotéine B diminuaient le risque d'accidents et de mortalité cardiovasculaires.

Etude REVERSAL : effet sur l’athérosclérose coronarien d’un traitement hypolipémiant intensif par 80mg d’atorvastatine.

Etude MIRACL : Le profil de la sécurité d'emploi de l'atorvastatine chez les patients présentant un syndrome coronarien aigu était cohérent avec celui décrit à la rubrique

Effets indésirables

Prévention des maladies cardiovasculaires : L'effet de l'atorvastatine sur les événements coronaires mortels et non mortels a été évalué dans une étude randomisée, en double-aveugle, contrôlée versus placebo, l'étude

Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA).

PHARMACOCINETIQUE (début page)

Absorption :

Après administration orale, l'atorvastatine est rapidement absorbée, les concentrations plasmatiques maximales étant atteintes en 1 à 2 heures. L'importance de l'absorption de l'atorvastatine est dose-dépendante.

Après administration orale, la biodisponibilité des comprimés pelliculés d'atorvastatine est de 95% à 99% en comparaison à une solution orale. La biodisponibilité absolue de l'atorvastatine est d'environ 12% ; la biodisponibilité systémique de l'activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase est d'environ 30 %. La faible biodisponibilité systémique est attribuée à une dégradation pré-systémique dans la muqueuse gastro-intestinale et/ou à un effet de premier passage hépatique.

Distribution :

Le volume de distribution moyen de l'atorvastatine est d'environ 381 litres. La liaison de l'atorvastatine aux protéines plasmatiques est = 98 %.

Métabolisme :

L'atorvastatine est largement métabolisée par le cytochrome

P450 3A4 en dérivés ortho- et parahydroxylés et en divers produits de bêta-oxydation.

A l'exception d'autres voies métaboliques, ces produits sont ultérieurement métabolisés par glucuronidation.

L'inhibition in vitro de l'HMG-CoA réductase par les métabolites ortho- et arahydroxylés est identique à celle de l'atorvastatine.

Environ 70% de l'activité inhibitrice circulante de l'HMG-CoA réductase est attribuée aux métabolites actifs.

Elimination :

L'atorvastatine est principalement éliminée par voie biliaire, après métabolisme hépatique et/ou extrahépatique.

Cependant, le produit ne semble pas subir un cycle entéro-hépatique important.

La demi-vie moyenne d'élimination plasmatique de l'atorvastatine est d'environ

14 heures chez l'homme.

La demi-vie de l'activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase est d'environ 20 à 30 heures, en raison de la contribution des métabolites actifs.

CECI EST UN MEDICAMENT

NE PAS LAISSER A LA PORTEE DES ENFANTS

UNIQUEMENT SUR ORDONNANCE

Conserver dans un endroit sec au-dessous de 30°C, à l'abri de la lumière

Date de révision : 04/2018

FABRICANT

Psychotropics India Limited

Plot No. 46 & 49, Sector - 6A, IIE, SIIDCUL,

Haridwar - 249403, Uttarakhand, Inde

TITULAIRE

m-generic Ltd

St James Court - Port Louis (Maurice)