### m-azithro 250mg

Azithromycine (DCI)

FORME ET PRESENTATION (début page)

Boîte de 6 comprimés pelliculés, ronds et blancs.

COMPOSITION POUR CHAQUE COMPRIME (début page)

Azithromycine dihydrate USP 250mg

Excipients q.s.p 1 comprimé

LISTE DES EXCIPIENTS (début page)

Amidon, Glycolate d'amidon sodique, Povidone K30, Dioxyde de silicium colloïdal, Stéarate de magnésium, Talc.

EXCIPIENTS A EFFET NOTOIRE

Aucun.

INDICATIONS (début page)

Elles procèdent de l'activité antibactérienne et des caractéristiques pharmacocinétiques de l'azithromycine. Elles tiennent compte à la fois des études cliniques auxquelles a donné lieu ce médicament et de sa place dans l'éventail des produits antibactériens actuellement disponibles.

Elles sont limitées aux infections dues aux germes définis comme sensibles :

Angines documentées à streptocoque A bêta-hémolytique, en alternative au traitement par bêta-lactamines, particulièrement lorsque celui-ci ne peut être utilisé

Surinfections des bronchites aiguës

Exacerbations des bronchites chroniques

Infections stomatologiques.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION (début page)

Posologie chez l’adulte :

• Angines, infections stomatologiques : 500mg (2 comprimés) par jour pendant 3 jours.

Cette posologie, avec une durée d'administration courte de 3 jours, s'explique par les propriétés pharmacocinétiques particulières de l'azithromycine et le maintien de l'activité, dans ces indications, plusieurs jours après la dernière prise.

• Surinfections des bronchites aiguës, exacerbations des bronchites chroniques : 500mg (2 comprimés) le premier jour puis 250mg (1 comprimé) les 4 jours suivants. La durée de traitement sera de 5 jours.

Sujet âgé :

La posologie recommandée est la même que chez le patient adulte. Les patients âgés pouvant présenter des conditions pro-arythmogènes, la prudence est particulièrement recommandée en raison du risque d'apparition d'arythmie cardiaque et de torsades de pointes

Insuffisant hépatique :

Si modérée, aucune adaptation posologique.

Mode d'administration : voie orale.

Les comprimés peuvent être pris pendant ou en dehors des repas, en une prise unique journalière.

CONTRE-INDICATIONS (début page)

Ce médicament ne doit pas être utilisé dans les cas suivants :

Hypersensibilité à l'azithromycine, à l'érythromycine, à tout autre macrolide, au kétolide ou à l'un des excipients

Insuffisance hépatique sévère

En association avec les alcaloïdes de l'ergot de seigle (ergotamine ou dihydroergotamine), avec le cisapride, et avec la colchicine

GROSSESSE et ALLAITEMENT (début page)

Grossesse :

1er trimestre :

il est préférable, par mesure de précaution, de ne pas utiliser l'azithromycine au cours du premier trimestre de la grossesse. En effet, bien que les données animales chez le rongeur ne mettent en évidence d'effet malformatif, les données cliniques sont insuffisantes.

A partir du second trimestre :

en raison du bénéfice attendu, l'utilisation de l'azithromycine peut être envisagée à partir du second trimestre de la grossesse si besoin. En effet, bien qu'elles soient limitées, les données cliniques sont rassurantes en cas d'utilisation au-delà du premier trimestre.

Allaitement : l'azithromycine est excrétée dans le lait maternel. Un risque pour les nouveaux-nés/ nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre ou de s'abstenir du traitement avec en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES (début page)

Associations contre-indiquées :

Cisapride : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Colchicine : augmentation des effets indésirables de la colchicine aux conséquences potentiellement fatales.

Dihydroergotamine, Ergotamine : risque d’ergotisme avec possibilité de nécrose des extrémités (inhibition de l'élimination hépatique des alcaloïdes de l'ergot de seigle).

Associations déconseillées :

Alcaloïdes de l'ergot de seigle dopaminergiques (bromocriptine, cabergoline, lisuride, pergolide) : augmentation des concentrations plasmatiques du dopaminergique avec accroissement possible de son activité ou apparition de signes de surdosage.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi :

Atorvastatine, Simvastatine : risque majoré d'effets indésirables (concentration-dépendants) à type de rhabdomyolyse, par diminution du métabolisme hépatique de l'hypocholestérolémiant.

Utiliser des doses plus faibles d'hypocholestérolémiant ou une autre statine non concernée par ce type d'interaction.

Ciclosporine : risque d'augmentation des concentrations sanguines de ciclosporine et de la créatininémie.

Dosage des concentrations sanguines de ciclosporine, contrôle de la fonction rénale et adaptation de la posologie pendant l'association et après l'arrêt du macrolide.

Digoxine : élévation de la digoxémie par augmentation de l'absorption de la digoxine.

Surveillance clinique et éventuellement de la digoxinémie pendant le traitement par l'azithromycine et après son arrêt.

Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes, notamment antiarythmiques de classe IA (ex : quinidine), de classe III (ex : amiodarone, sotalol), antipsychotiques (ex : phénothiazines, pimozide), antidépresseurs tricycliques (ex : citalopram), certaines fluoroquinolones (ex : moxifloxacine, lévofloxacine). L'hypokaliémie (médicaments hypokaliémiants) est un facteur favorisant, de même que la bradycardie (médicaments bradycardisants) ou un allongement pré-existant de l'intervalle QT, congénital ou acquis.

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Surveillance clinique et électrocardiographique pendant l'association.

Antivitamines K : augmentation de l'effet de l'antivitamine K et du risque hémorragique.

Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'antivitamine K pendant le traitement par le macrolide et après son arrêt.

Problèmes particuliers du déséquilibre de l'INR

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées : il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS D’EMPLOI (début page)

Médicament réservé à l’adulte.

Prolongation de l'intervalle QT

Des cas de prolongation de la repolarisation cardiaque et d'allongement de l'intervalle QT, impliquant un risque de survenue d'arythmie cardiaque et de torsades de pointes, ont été observés lors du traitement avec les macrolides, dont l'azithromycine. Dans la mesure où les situations suivantes peuvent amener à un risque accru d'arythmie ventriculaire (incluant des torsades de pointes) susceptible d'entraîner un décès, la prudence est de rigueur lors du traitement par azithromycine de patients :

Présentant un allongement de l'intervalle QT congénital ou documenté.

Recevant actuellement un traitement par d'autres substances actives connues pour allonger l'intervalle QT (y compris hydroxychloroquine)

Présentant un trouble électrolytique, en particulier dans les cas d'hypokaliémie et d'hypomagnésémie.

Présentant une bradycardie cliniquement significative, une arythmie cardiaque, ou une insuffisance cardiaque grave.

Les femmes et les patients âgés peuvent aussi être plus sensibles aux traitements allongeant l'intervalle QT.

Hypersensibilité

Comme avec l'érythromycine et d'autres macrolides, de rares réactions allergiques graves à type d'œdème de Quincke et de réactions anaphylactiques (rarement fatales) ont été rapportées. La possibilité d'une récurrence des manifestations après l'arrêt du traitement symptomatique nécessite la prolongation de la surveillance et éventuellement du traitement.

Réactions cutanées

Des réactions cutanées graves menaçant le pronostic vital telles que des cas de syndrome de Stevens-Johnson, de nécrolyse épidermique toxique, de syndrome DRESS (syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques) et de pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) ont été rapportées. Les patients doivent être prévenus de la surveillance des effets cutanés ainsi que des signes et symptômes évocateurs qui apparaissent généralement dans les premières semaines de traitement. En cas de symptômes évocateurs (par ex. éruption progressive cutanée souvent associée à des lésions ou cloques au niveau des muqueuses), l'azithromycine doit être immédiatement arrêtée. Il est recommandé de ne pas réintroduire de traitement.

Hépatotoxicité

Le foie étant la principale voie d'élimination de l'azithromycine, la prescription d'azithromycine n'est pas recommandée chez les patients avec une insuffisance hépatique sévère ni chez les patients atteints de cholestase sévère.

Des cas d'hépatite fulminante pouvant conduire à une insuffisance hépatique menaçant le pronostic vital ont été rapportés avec l'azithromycine. Certains patients pouvaient avoir eu une pathologie hépatique préexistante ou avoir pris d'autres médicaments hépatotoxiques.

Des examens de la fonction hépatique devront être réalisés immédiatement en cas de survenue de signes ou de symptômes d'une altération de la fonction hépatique, tels que la survenue rapide d'une asthénie associée à un ictère, des urines foncées, une tendance aux saignements ou une encéphalopathie hépatique. La prise d'azithromycine doit être immédiatement interrompue en cas d'apparition de dysfonction hépatique.

Diarrhées associées à Clostridium difficile

Des cas de diarrhée associée à Clostridium difficile (DACD) ont été rapportés avec l'utilisation de pratiquement tous les antibiotiques, y compris l'azithromycine. Leur sévérité peut aller d'une diarrhée légère jusqu'à une colite pseudomembraneuse mettant en jeu le pronostic vital. Le traitement par antibiotiques modifie la flore du côlon, conduisant ainsi à une prolifération excessive de C. difficile.

C. difficile produit des toxines A et B, qui contribuent au développement de la DACD. Ces souches productrices de toxines augmentent la morbidité et la mortalité, les infections pouvant être réfractaires au traitement antibiotique et nécessiter une colectomie. La présence d'une DACD doit être envisagée chez tous les patients développant une diarrhée après l'utilisation d'antibiotiques.

Il est important que ce diagnostic soit évoqué chez des patients qui présentent une diarrhée pendant ou après la prise d'un antibiotique puisque des cas ont été observés jusqu'à 2 mois après l'arrêt du traitement.

Myasthénie

Des exacerbations de symptômes de la myasthénie et de nouvelles poussées du syndrome myasthénique ont été rapportées chez les patients sous azithromycine.

Surinfection

Comme avec tous les antibiotiques, la surveillance de signes de surinfection par des organismes non-sensibles, incluant les champignons, est recommandée.

Dérivés de l'ergot de seigle

En cas de traitement par les dérivés de l'ergot de seigle, certains antibiotiques macrolides administrés concomitamment ont précipité l'ergotisme. Il n'y a pas de données quant à une éventuelle interaction entre l'ergot de seigle et l'azithromycine. Cependant, compte tenu du risque théorique d'ergotisme, les dérivés de l'ergot de seigle et l'azithromycine ne doivent pas être administrés conjointement.

Insuffisance rénale

En cas d'insuffisance rénale sévère (taux de filtration glomérulaire <10 ml/min), une augmentation de 33% de l'exposition systémique à l'azithromycine a été observée.

Il n'est pas utile d'ajuster la posologie chez les patients atteints d'une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine supérieure à 40ml/min).

Chez les patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 40 ml/min, la prescription d'azithomycine doit se faire avec précaution.

CONDUITE DE VEHICULES ET UTILISATION DE MACHINES (début page)

Il n'y a pas de données suggérant que l'azithromycine pourrait avoir un effet sur l'aptitude des patients à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Cependant, les patients doivent être avertis qu'ils peuvent présenter des effets indésirables tels qu'une sensation vertigineuse, une somnolence, certains troubles visuels ou auditifs au cours du traitement par azithromycine. Par conséquent, la prudence est recommandée lors de la conduite d'un véhicule ou de l'utilisation de machines.

SURDOSAGE (début page)

Les effets indésirables observés avec des doses plus importantes que les doses recommandées étaient similaires à ceux observés aux doses recommandées.

Conduite à tenir en cas de surdosage : lavage gastrique et traitement symptomatique.

EFFETS SECONDAIRES (début page)

Très fréquent (= 1/10) : diarrhées,

Fréquents (= 1/100 à < 1/10) : céphalées, vomissements, douleur abdominale, nausées, anomalies de la numération de la formule sanguine (diminution des lymphocytes, augmentation des éosinophiles, des basophiles, des monocytes et de neutrophiles ; diminution de la concentration en bicarbonates dans le sang)

Peu fréquent (= 1/1 000 à < 1/100) : candidose, infection vaginale, pneumonie, infection fongique, infection bactérienne, pharyngite, gastro-entérite, trouble respiratoire, rhinite, candidose buccale, leucopénie, neutropénie, éosinophilie, angio-oedème, hypersensibilité, anorexie, nervosité, insomnie, sensation vertigineuse, somnolence, dysgueusie, paresthésie, troubles visuels, troubles de l'oreille, vertiges, palpitations, bouffées de chaleur, dyspnée, épistaxis, constipation, flatulence, dyspepsie, gastrite, dysphagie, distension abdominale, bouche sèche, éructation, ulcération buccale, ptyalisme, rash, prurit, urticaire, dermatite, sécheresse cutanée, hyperhidrose, ostéoarthrite, myalgie, dorsalgie, cervicalgie, dysurie, douleur rénale, métrorragie, trouble testiculaire, œdème (+ visage et périphérique), asthénie et fatigue, malaise, douleur thoracique, fièvre, augmentation de quelques investigations (ASAT, ALAT, phosphatase alcaline dans le sang, bilirubinémie, urémie, créatininémie, chlorures, glucoses, plaquettes, bicarbonates), concentration anormale de potassium dans le sang, diminution de l'hématocrite, taux de sodium anormal, complication post-procédure.

Rare (= 1/10000 à < 1/1 000) : agitation, anomalie de la fonction hépatique, ictère cholestatique, réaction de photo-sensibilité, pustulose exanthématique aiguë généralisée.

Fréquence indéterminée : colite pseudo-membraneuse, thrombocytopénie, anémie hémolytique, réaction anaphylactique, agressivité, anxiété, délire, hallucination, syncope, convulsion, hypoesthésie, hyperactivité psychomotrice, anosmie, agueusie, parosmie, myasthénie, troubles de l'audition incluant surdité et/ou acouphènes, torsades de pointes, arythmie dont tachycardie ventriculaire, allongement de l'intervalle QT, hypotension, pancréatite, décoloration de la langue, insuffisance hépatique, hépatite fulminante, nécrose hépatique, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, érythème multiforme, arthralgie, insuffisance rénale aiguë, néphrite interstitielle.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration.

PHARMACODYNAMIE (début page)

Classe pharmacothérapeutique : antibactériens à usage systémique, code ATC : J01FA10 (J : Anti-infectieux)

Antibiotique de la famille des macrolides.

L'azithromycine est la première molécule de la classe des antibiotiques des azalides (famille des macrolides).

L'azithromycine agit en inhibant la synthèse des protéines bactériennes en se liant à la partie 50 S du ribosome et en empêchant la translocation peptidique.

Spectre d'activité antibactérienne

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes : S < 0,5 mg/l et R > 4 mg/l

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'une orientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienne à cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée entre parenthèse.

Espèces sensibles :

Aérobies à Gram + : bacillus cereus, corynebacterium diphteriae, entérocoques (50-70 %), rhodococcus equi, staphylococcus méti-S, staphylococcus méti-R* (70-80 %), streptococcus B, streptococcus non groupable (30-40 %), streptococcus pneumoniae (35-70 %), streptococcus pyogenes (16-31 %).

Aérobies à Gram - : bordetella pertussis, branhamella catarrhalis, campylobacter, legionella, moraxella

Anaérobies : actinomyces, bacteroides (30-60%), eubacterium, mobiluncus, peptostreptococcus (30-40%), porphyromonas, prevotella, propionibacterium acnés.

Autres : borrelia burgdorferi, chlamydia, coxiella, leptospires, mycoplasma pneumoniae, treponema pallidum

Espèces modérément sensibles (in vitro de sensibilité intermédiaire) :

Aérobies à Gram - : haemophilus, neisseria gonorrhoeae.

Anaérobies : clostridium perfringens.

Autres : ureaplasma urealyticum.

Espèces résistantes :

Aérobies à Gram + : corynebacterium jeikeium, nocardia asteroides.

Aérobies à Gram - : acinetobacter, entérobactéries, pseudomonas.

Anaérobies : fusobacterium.

Autres : mycoplasma hominis.

La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 30 à 50% de l'ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieu hospitalier

Electrophysiologie cardiaque :

L'allongement de l'intervalle QTc a été étudié dans le cadre d'une étude randomisée, contrôlée contre placebo, en groupes parallèles, menée sur 116 volontaires sains recevant de la chloroquine (1000mg) seule ou en association avec de l'azithromycine (500mg, 1 000mg et 1 500mg une fois par jour). L'administration concomitante d'azithromycine a entraîné un allongement de l'intervalle QTc dépendant de la dose et de la concentration.

Lorsque l'on compare les résultats observés entre les volontaires sains recevant de la chloroquine associée à l'azithromycine et ceux recevant de la chloroquine seule, il a été observé que les moyennes maximales (limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95%) de l'intervalle QTcF étaient augmentées respectivement de 5 (10) ms, de 7 (12) ms et de 9 (14) ms avec des doses d'azithromycine de 500mg, 1 000mg et 1 500mg.

PHARMACOCINETIQUE (début page)

Absorption, distribution : l'azithromycine est rapidement absorbée après administration orale. L'absorption du comprimé n'est pas influencée par la prise de nourriture. Le pic plasmatique est atteint en 2 à 3 heures.

Les études cinétiques ont mis en évidence des taux tissulaires d'azithromycine très supérieurs aux taux plasmatiques (pouvant atteindre 50 fois la concentration plasmatique maximale), reflétant la forte affinité tissulaire de la molécule. Il en ressort également que l'exposition globale à 1,5g d'azithromycine administrée sur 3 jours ou sur 5 jours est similaire.

La demi-vie terminale d'élimination plasmatique, fidèle reflet de la demi-vie de déplétion tissulaire, est de 2 à 4 jours.

L'azithromycine est largement distribuée dans l'organisme : après prise unique de 500mg, les concentrations observées dans les tissus cibles dépassent les CMI 90 des germes le plus souvent en cause dans les infections pulmonaires, amygdaliennes ou prostatiques.

Les macrolides pénètrent et s'accumulent dans les phagocytes (polynucléaires neutrophiles, monocytes, macrophages péritonéaux et alvéolaires).

Les concentrations intraphagocytaires sont élevées chez l'homme. Ces propriétés expliquent l'activité de l'azithromycine sur les bactéries intracellulaires.

Dans les infections expérimentales, en phase active de phagocytose, les quantités d'azithromycine relarguées sont plus importantes que lors de la phase quiescente. Chez l'animal, cela conduit à la présence de fortes concentrations d'azithromycine au site de l'infection.

La liaison aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 20%.

Elimination : l'azithromycine est retrouvée principalement sous forme inchangée dans la bile et les urines.

Le foie est la principale voie de biotransformation de l'azithromycine, par N-déméthylation.

La voie principale d'élimination est biliaire.

Il existe également une élimination urinaire mineure du produit. Lors d'un traitement d'une durée de 5 jours, le produit a pu être retrouvé dans les urines des 24 heures jusqu'à 3 semaines après la prise.

CECI EST UN MEDICAMENT

NE PAS LAISSER A LA PORTEE DES ENFANTS

UNIQUEMENT SUR ORDONNANCE

Conserver dans un endroit sec au-dessous de 30°C

Date de révision : 07/2020

FABRICANT

Jiangsu Ruinian Qianjin Pharmaceutical Co., Ltd

Chuanbu Village, Dingshu Town, Yixing City, Jiangsu (Chine)

TITULAIRE

m-generic Ltd

Suite 308, St James Court - Port Louis (Maurice)