### Cipro-Denk 500

Ciprofloxacine

COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE (début page)

Substance active : ciprofloxacine

Chaque comprimé pelliculé contient 500 mg de ciprofloxacine (sous forme de chlorhydrate de ciprofloxacine).

Excipient à effet notoire : chaque comprimé pelliculé contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium. Pour la liste complète des excipients.

FORME PHARMACEUTIQUE (début page)

Comprimé pelliculé.

Comprimés pelliculés blancs, oblongues, entaillés des deux côtés, avec l’inscription « Cipro 500 » sur une face.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

Indications thérapeutiques (début page)

Cipro-Denk 500 est indiqué dans le traitement des infections suivantes. Avant de commencer le traitement, il est recommandé d’accorder une attention particulière aux informations disponibles sur la résistance à la ciprofloxacine.

Adultes

- Infections des voies respiratoires basses provoquées par des bactéries à Gram négatif :
- infections broncho-pulmonaires dans le cadre d’une mucoviscidose ou d’une bronchectasie
- pneumonie
- Infections des organes génitaux
- urétrite et cervicite gonococciques dues à une souche de Neisseria gonorrhoeae sensible
- épididymo-orchite, y compris cas dus à une souche de Neisseria gonorrhoeae sensible
- maladie inflammatoire pelvienne, y compris infections dues à une souche de Neisseria gonorrhoeae sensible
- Otite moyenne chronique purulente
- Otite externe maligne
- Exacerbations aiguës de sinusite chronique, en particulier dues à des bactéries à Gram négatif
- Pyélonéphrite aiguë
- Infections compliquées des voies urinaires
- Prostatite bactérienne
- Infections du tractus gastro-intestinal
- Infections intra-abdominales
- Infections de la peau et des tissus mous dues à des bactéries à Gram négatif
- Infections ostéoarticulaires
- Prophylaxie des infections invasives dues à Neisseria meningitidis
- Inhalation d’agents pathogènes responsables de la maladie du charbon (prophylaxie post- exposition et traitement curatif)
- La ciprofloxacine peut être utilisée pour le traitement des patients neutropéniques fébriles dont l’origine bactérienne est suspectée.

Dans l’indication suivante, la ciprofloxacine doit être utilisée uniquement lorsque les antibiotiques habituellement recommandés pour le traitement de ces infections sont jugés inappropriés :

- Exacerbations de broncho-pneumopathie chronique obstructive
- Cystite aiguë non compliquée

Enfants et adolescents

- Infections broncho-pulmonaires dues à Pseudomonas aeruginosa chez les patients atteints de mucoviscidose
- Infections compliquées des voies urinaires et pyélonéphrite aiguë
- Inhalation d’agents pathogènes responsables de la maladie du charbon (prophylaxie post- exposition et traitement curatif)

Le traitement doit être initié uniquement par un médecin expérimenté dans le traitement de la mucoviscidose et/ou des infections sévères de l’enfant et de l’adolescent.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée des antibactériens.

Posologie et mode d’administration (début page)

Posologie

La posologie de la ciprofloxacine dépend de l’indication, de la sévérité et du site de l’infection, de la sensibilité à la ciprofloxacine du ou des organismes responsables, de la fonction rénale du patient et, chez les enfants et les adolescents, du poids corporel.

La durée du traitement dépend de la sévérité de la maladie, ainsi que de son évolution clinique et bactériologique.

Le traitement des infections par certains agents pathogènes (p. ex. Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter ou staphylocoques) peut nécessiter des doses plus élevées de ciprofloxacine et l’administration concomitante d’autres agents antibactériens appropriés.

Le traitement de certaines infections (p. ex. maladie inflammatoire pelvienne, infections intra- abdominales, infections chez les patients neutropéniques et infections ostéoarticulaires) peut nécessiter, selon l’agent pathogène impliqué, l’administration concomitante d’autres agents antimicrobiens appropriés.

Adultes

Indications thérapeutiques | Dose journalière de ciprofloxacine en mg | Durée totale du traitement (incluant tout traitement initial par ciprofloxacine administré par voie parentérale)
Infections des voies respiratoires basses, y compris exacerbation de broncho-pneumopathie chronique obstructive | 500 mg deux fois par jour, jusqu’à 750 mg deux fois par jour | 7 à 14 jours
Infection des voies urinaires | Cystite aiguë non compliquée | 250 mg deux fois par jour, jusqu’à 500 mg deux fois par jour | 3 jours
Chez la femme pré-ménopausée, une dose unique de 500 mg peut être utilisée.
Cystite compliquée, pyélonéphrite aiguë | 500 mg deux fois par jour | 7 jours
Pyélonéphrite compliquée | 500 mg deux fois par jour, jusqu’à 750 mg deux fois par jour | au moins 10 jours, dans certains cas (par exemple, abcès), une période de traitement supérieure à 21 jours est possible
Prostatite bactérienne | 500 mg deux fois par jour, jusqu’à 750 mg deux fois par jour | 2-4 semaines (aiguë) jusqu’à 4 à 6 semaines (chronique)
Infections des organes génitaux | Urétrite et cervicite gonococciques | 500 mg en dose unique | 1 jour (dose unique)
Épididymo-orchite et maladie inflammatoire pelvienne | 500 mg deux fois par jour, jusqu’à 750 mg deux fois par jour | au moins 14 jours
Exacerbation aiguë de sinusite chronique | 500 mg deux fois par jour, jusqu’à 750 mg deux fois par jour | 7 à 14 jours
Otite moyenne chronique purulente | 500 mg deux fois par jour, jusqu’à 750 mg deux fois par jour | 7 à 14 jours
Otite externe maligne | 750 mg deux fois par jour | 28 jours à 3 mois
Infections du tractus gastro-intestinal et infections intra-abdominales | Diarrhée due aux bactéries telles que Shigella spp. autres que Shigella dysenteriae de type 1 et traitement empirique de la diarrhée sévère du voyageur | 500 mg deux fois par jour | 1 jour
Diarrhée due à Shigella dysenteriae de type 1 | 500 mg deux fois par jour | 5 jours
Diarrhée due à Vibrio cholerae | 500 mg deux fois par jour | 3 jours
Fièvre typhoïde | 500 mg deux fois par jour | 7 jours
Infections intra-abdominales dues à des bactéries à Gram négatif | 500 mg deux fois par jour, jusqu’à 750 mg deux fois par jour | 5 à 14 jours
Infections de la peau et des tissus mous | 500 mg deux fois par jour, jusqu’à 750 mg deux fois par jour | 7 à 14 jours
Infections ostéoarticulaires | 500 mg deux fois par jour, jusqu’à 750 mg deux fois par jour | Pas plus de 3 mois
Prophylaxie des infections invasives dues à Neisseria meningitidis | 500 mg en dose unique | 1 jour (dose unique)
Inhalation des agents pathogènes responsables de la maladie du charbon : prophylaxie post-exposition et traitement curatif pour les personnes pouvant recevoir un traitement oral, si le contexte clinique le justifie. Le traitement doit être instauré dès que possible lorsque l’exposition est suspectée ou confirmée. | 500 mg deux fois par jour | 60 jours à partir de la confirmation de l’exposition à Bacillus anthracis
Traitement des patients neutropéniques fébriles dont l’origine bactérienne est suspectée. La ciprofloxacine doit être associée à des antibiotiques appropriés, conformément aux recommandations officielles | 500 mg deux fois par jour, jusqu’à 750 mg deux fois par jour | Le traitement doit être poursuivi pendant toute la durée de la neutropénie.

Enfants et adolescents

Indications thérapeutiques | Dose journalière de ciprofloxacine en mg | Durée totale du traitement (incluant tout traitement initial par ciprofloxacine administré par voie parentérale)
Infections broncho-pulmonaires dues à Pseudomonas aeruginosa chez les patients atteints de mucoviscidose | 20 mg/kg de poids corporel deux fois par jour, avec un maximum de 750 mg par dose | 10 à 14 jours
Infections compliquées des voies urinaires et pyélonéphrite aiguë | 10 mg/kg de poids corporel deux fois par jour à 20 mg/kg de poids corporel deux fois par jour, avec un maximum de 750 mg par dose | 10 à 21 jours
Inhalation des agents pathogènes responsables de la maladie du charbon : prophylaxie post-exposition et traitement curatif pour les personnes pouvant recevoir un traitement oral, si le contexte clinique le justifie. Le traitement doit être instauré dès que possible lorsque l’exposition est suspectée ou confirmée. | 10 mg/kg de poids corporel deux fois par jour à 15 mg/kg de poids corporel deux fois par jour, avec un maximum de 500 mg par dose | 60 jours à partir de la confirmation de l’exposition à Bacillus anthracis

Patients âgés

Pour les patients âgés, la posologie doit être déterminée en fonction de la sévérité de la maladie et de la clairance de la créatinine.

Insuffisance hépatique et/ou rénale

Dose initiale et doses d’entretien recommandées pour les patients atteints d’insuffisance rénale :

Clairance de la créatinine [en mL/min/1,73 m2] | Créatinine sérique [en µmol/L] | Dose orale [en mg]
> 60 | < 124 | Voir la posologie habituelle.
30–60 | 124 à 168 | 250-500 mg toutes les 12 heures
< 30 | > 169 | 250-500 mg toutes les 24 heures
Patients hémodialysés | > 169 | 250-500 mg toutes les 24 heures (après la dialyse)
Patients sous dialyse péritonéale | > 169 | 250-500 mg toutes les 24 heures

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

Il n’existe aucune étude sur la posologie à utiliser chez l’enfant présentant une insuffisance rénale et/ou hépatique.

Mode d’administration

Les comprimés pelliculés doivent être avalés entiers avec une quantité suffisante de liquide. Ils peuvent être pris pendant ou en dehors des repas. Prendre le médicament à jeun accélère l’absorption de la substance active.

Les comprimés de ciprofloxacine ne doivent pas être pris en même temps que des produits laitiers (p. ex. lait, yaourt) ou des boissons enrichies en minéraux (p. ex. jus d’orange enrichi en calcium).

Dans les cas sévères, ou si le patient est dans l’incapacité de prendre ses comprimés (p. ex. les patients sous nutrition entérale), il est recommandé de commencer le traitement par ciprofloxacine en intraveineuse jusqu’à ce que l’administration par voie orale puisse être instaurée.

Contre-indications (début page)

- Hypersensibilité à la substance active ou à d’autres antibiotiques de la famille des quinolones, ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
- Administration concomitante de ciprofloxacine et de tizanidine

Mises en garde spéciales et précautions d’emploi (début page)

L’utilisation de la ciprofloxacine doit être évitée chez les patients ayant présenté des effets indésirables graves lors de l’utilisation antérieure de médicaments contenant une quinolone ou une fluoroquinolone (voir rubrique 4.8). Le traitement de ces patients par la ciprofloxacine devra être instauré uniquement en l’absence d’alternative thérapeutique et après évaluation approfondie du rapport bénéfice/risque (voir également rubrique 4.3).

Infections sévères et infections mixtes par des bactéries à Gram positif et anaérobies

La ciprofloxacine en monothérapie n’est pas adaptée au traitement des infections sévères et des infections qui peuvent être dues à des bactéries à Gram positif ou anaérobies. Pour ce type d’infections, la ciprofloxacine doit être associée à d’autres agents antibactériens appropriés.

Infections à streptocoques (y compris à Streptococcus pneumoniae)

La ciprofloxacine n’est pas recommandée dans le traitement des infections à streptocoques en raison de son efficacité insuffisante.

Infections de l’appareil génital

L’urétrite et la cervicite gonococciques, l’orchi-épididymite et les maladies inflammatoires pelviennes peuvent être dues à des souches de Neisseria gonorrhoea résistantes aux fluoroquinolones. La ciprofloxacine doit donc être administrée pour le traitement des urétrites et cervicites gonococciques seulement si la présence d’une souche de Neisseria gonorrhoeae résistante à la ciprofloxacine peut être exclue.

Pour les orchi-épididymites et les maladies inflammatoires pelviennes, un traitement empirique par la ciprofloxacine doit être envisagé uniquement en association avec un autre antibiotique approprié (par exemple une céphalosporine), à moins que la présence d’une souche de Neisseria gonorrhoea résistante à la ciprofloxacine puisse être exclue. Si aucune amélioration clinique n’est obtenue après

3 jours de traitement, celui-ci doit être reconsidéré.

Infections urinaires

La résistance d’Escherichia coli aux fluoroquinolones (pathogène le plus fréquemment responsable des infections urinaires) varie géographiquement. Les prescripteurs doivent prendre en considération la prévalence locale de la résistance d’Escherichia coli aux fluoroquinolones .

Il est attendu que la dose unique de ciprofloxacine pouvant être utilisée en cas de cystite non compliquée chez la femme pré-ménopausée ait une efficacité moindre qu’un traitement de plus longue durée. Ceci est d’autant plus à prendre en compte que le taux de résistance d’Escherichia coli aux quinolones est en augmentation.

Infections intra-abdominales

Les données sur l’efficacité du traitement des infections intra-abdominales post-chirurgicales sont limitées.

Diarrhée du voyageur

Le choix de la ciprofloxacine doit prendre en compte les informations sur la résistance à la ciprofloxacine de l’agent pathogène en cause dans les pays visités.

Infections ostéoarticulaires

La ciprofloxacine doit être administrée en association avec d’autres antibiotiques en fonction des résultats microbiologiques.

Inhalation d’agents pathogènes responsables de la maladie du charbon

Les recommandations d’utilisation chez l’homme reposent principalement sur des tests de sensibilité in vitro et des données expérimentales obtenues chez l’animal, ainsi que sur des données limitées chez l’homme. Le traitement doit être administré en fonction des recommandations nationales et/ou internationales.

Enfants et adolescents

L’administration de la ciprofloxacine chez l’enfant et l’adolescent doit tenir compte des recommandations officielles. Le traitement par ciprofloxacine doit être initié uniquement par des médecins expérimentés dans le traitement de la mucoviscidose et/ou des infections sévères de l’enfant et l’adolescent.

Les études réalisées sur des animaux en croissance ont montré que la ciprofloxacine peut provoquer des arthropathies au niveau des articulations portantes. Les données de sécurité issues d’une étude clinique randomisée réalisée en double aveugle concernant l’utilisation de ciprofloxacine chez l’enfant (ciprofloxacine : n = 335, âge moyen = 6,3 ans ; groupe témoin : n = 349, âge moyen = 6,2 ans ; fourchette d’âges = 1 à 17 ans) ont mis en évidence des cas d’arthropathie suspectés d’avoir été induits par le médicament (d’après les résultats cliniques sur les articulations) chez 7,2 % et 4,6 % des enfants, respectivement, à J+42. Au bout d’un an de suivi, l’incidence des arthropathies liées au médicament était de 9,0 % et 5,7 %. L’augmentation dans le temps de la fréquence des cas d’arthropathie suspectés d’être en rapport avec la prise du médicament n’était pas statistiquement significative entre les deux groupes. En raison des effets indésirables éventuels sur les articulations et/ou le tissu périarticulaire, le traitement par ciprofloxacine doit être instauré uniquement après avoir soigneusement évalué le rapport bénéfice/risque.

Infections broncho-pulmonaires en cas de mucoviscidose

Des enfants et adolescents âgés de 5 à 17 ans ont été inclus dans les études cliniques. Les données disponibles sur le traitement des enfants âgés de 1 à 5 ans sont limitées.

Infections compliquées des voies urinaires et pyélonéphrite aiguë

Le traitement des infections des voies urinaires par la ciprofloxacine doit être envisagé lorsque d’autres traitements ne peuvent pas être instaurés et doit reposer sur les résultats des examens microbiologiques.

Des enfants et adolescents âgés de 1 à 17 ans ont été inclus dans les études cliniques.

Hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité et d’allergie, y compris des réactions anaphylactiques et

anaphylactoïdes, peuvent se produire même après la prise d’une seule dose et peuvent mettre en jeu le pronostic vital. Dans ce cas, il convient d’interrompre le traitement par ciprofloxacine et d’instaurer un traitement médical approprié.

Effets indésirables graves, durables, invalidants et potentiellement irréversibles

De très rares cas d’effets indésirables graves, persistants (durant plusieurs mois ou années), invalidants et potentiellement irréversibles, portant sur différents organes, parfois avec atteintes multiples (musculo-squelettiques, nerveux, psychiatriques et sensoriels) ont été rapportés chez des patients recevant des quinolones et des fluoroquinolones, indépendamment de leur âge et de facteurs de risque préexistants. Le traitement par la ciprofloxacine doit être immédiatement interrompu dès les premiers signes ou symptômes d’un effet indésirable grave et les patients doivent être invités à contacter leur médecin pour un avis médical.

Tendinite et rupture des tendons

De manière générale, la ciprofloxacine ne doit pas être utilisée chez les patients avec des antécédents de pathologie/d’affection des tendons suite à un traitement par une quinolone. Néanmoins, dans de très rares cas, après isolement du micro-organisme responsable et évaluation minutieuse du rapport risques/bénéfices, la ciprofloxacine peut être prescrite à ces patients pour traiter certaines infections sévères, particulièrement après l’échec du traitement standard ou en présence d’une résistance bactérienne, si les résultats microbiologiques justifient le recours à la ciprofloxacine. Des tendinites et des ruptures de tendon (affectant particulièrement mais pas uniquement le tendon d’Achille), parfois bilatérales, peuvent se produire dès les premières 48 heures du traitement par les quinolones et fluoroquinolones et leur survenue a été rapportée jusqu’à plusieurs mois après l’arrêt du traitement. Le risque de tendinite et de rupture de tendon est augmenté chez les patients âgés, les patients présentant une insuffisance rénale, les patients ayant reçu une greffe d’organes solides et ceux traités simultanément par des corticoïdes. Par conséquent, l’utilisation concomitante de corticoïdes doit être évitée.

Dès les premiers signes de tendinite (par exemple gonflement douloureux, inflammation), le traitement par la ciprofloxacine doit être interrompu et le recours à un autre traitement doit être envisagé. Le ou les membres atteints doivent être traités de façon appropriée (par exemple immobilisation). Les corticoïdes ne doivent pas être utilisés si des signes de tendinopathie apparaissent.

La ciprofloxacine doit être administrée avec précautions aux patients atteints de myasthénie gravis, étant donné que les symptômes peuvent être aggravés chez certaines personnes.

Anévrisme et dissection aortiques, et régurgitation/incompétence des valves cardiaques

Les études épidémiologiques font état d’un risque accru d’anévrisme et de dissection aortiques, en particulier chez les personnes âgées, ainsi que de régurgitation de la valve aortique et la valve mitrale après la prise de fluoroquinolones. Des cas d’anévrisme et de dissection aortiques, parfois compliqués par une rupture (y compris fatale), et de régurgitation/incompétence de l’une des valves cardiaques ont été signalés chez des patients recevant des fluoroquinolones.

Par conséquent, les fluoroquinolones ne doivent être utilisées qu’après une évaluation attentive des bénéfices potentiels et des risques encourus, et qu’après avoir envisagé d’autres options thérapeutiques en cas d’antécédents familiaux confirmés d’anévrisme ou de valvulopathie cardiaque congénitale, ou en cas d’anévrisme aortique et/ou de dissection aortique ou encore de valvulopathie cardiaque préexistant(e) diagnostiqué(e), ou en présence d’autres facteurs de risque ou conditions prédisposant

- à la fois à l’anévrisme ou la dissection aortique et à la régurgitation/l’incompétence des valves cardiaques (par ex., troubles du tissu conjonctif tels que syndrome de Marfan ou syndrome d’Ehlers-Danlos, syndrome de Turner, maladie de Behçet, hypertension artérielle, polyarthrite rhumatoïde) ou encore
- à l’anévrisme et la dissection aortiques (par ex. les troubles vasculaires tels que l’artérite de Takayasu ou l’artérite à cellules géantes [maladie de Horton], l’athérosclérose connue, ou le syndrome de Sjögren) ou encore
- à la régurgitation/l’incompétence des valves cardiaques (par ex., endocardite infectieuse).

Le risque d’anévrisme et de dissection aortiques, ainsi que de rupture des valves aortiques peut également être augmenté chez les patients traités simultanément par des corticostéroïdes systémiques. En cas de douleurs abdominales, thoraciques ou dorsales soudaines, il doit être conseillé aux patients de consulter un médecin dans un service d’urgence.

Il convient de conseiller aux patients de consulter immédiatement un médecin en cas de dyspnée aiguë, d’apparition de nouvelles palpitations cardiaques ou de développement d’un œdème de l’abdomen ou des membres inférieurs.

Troubles de la vision

En cas de survenue de troubles de la vision ou de toute autre manifestation oculaire, un ophtalmologiste doit être consulté immédiatement.

Photosensibilité

Il a été montré que la ciprofloxacine pouvait provoquer une photosensibilisation. Les patients doivent être informés qu’il faut qu’ils évitent toute exposition prolongée à la lumière du soleil ou aux rayons ultraviolets (solarium) pendant le traitement par la ciprofloxacine.

Système nerveux central

La ciprofloxacine et les autres quinolones sont connues pour avoir la capacité de déclencher des convulsions ou abaisser le seuil épileptogène. Des cas d’état de mal épileptique ont été rapportés. Par conséquent, la ciprofloxacine doit être utilisée avec précaution chez les personnes atteintes de troubles du système nerveux central qui les prédisposent aux convulsions. Si des convulsions se produisent, le traitement par ciprofloxacine doit être interrompu immédiatement. Des manifestations psychiatriques peuvent se produire dès la première administration de ciprofloxacine. Dans de rares cas, la dépression ou la psychose peut évoluer vers des idées/pensées suicidaires pouvant aboutir à une tentative de suicide ou à un suicide. Dans ce cas, le traitement doit être interrompu.

Neuropathie périphérique

Des cas de polyneuropathies sensorielles ou sensitivo-motrices, se traduisant par des paresthésies, des hypoesthésies, des dysesthésies ou une faiblesse musculaire, ont été rapportés chez des patients traités par des quinolones et des fluoroquinolones. Afin de prévenir une évolution vers un état potentiellement irréversible, les patients traités par la ciprofloxacine doivent être invités à contacter leur médecin avant de poursuivre le traitement si des symptômes de neuropathie tels que des douleurs, une sensation de brûlure, des picotements, un engourdissement ou une faiblesse musculaire apparaissent (voir rubrique 4.8).

Affections cardiaques

Les fluoroquinolones, dont la ciprofloxacine, doivent être utilisées avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque connus pour allonger intervalle QT, dans le cas par exemple :

 du syndrome du QT long congénital

 de l’utilisation simultanée de médicaments connus pour prolonger l’intervalle QT (p. ex. antiarythmiques de classe IA et III, antidépresseurs tricycliques, macrolides, antipsychotiques)

 d’un déséquilibre électrolytique non corrigé (p. ex. hypokaliémie, hypomagnésémie)

 d’une cardiopathie (p. ex. insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, bradycardie)

Les patients âgés et les femmes peuvent être plus sensibles aux traitements allongeant l’intervalle QTc. Par conséquent, les fluoroquinolones, dont la ciprofloxacine, doivent être utilisées avec précaution chez ces populations.

(Voir rubrique « Patients âgés ».)

Dysglycémie

Comme avec toutes les quinolones, des troubles de la glycémie, incluant à la fois des hypoglycémies et des hyperglycémies, ont été rapportés, généralement chez les patients diabétiques recevant un traitement concomitant par un agent hypoglycémiant (par exemple le glibenclamide) ou par insuline. Des cas de coma hypoglycémique ont été rapportés. Chez les patients diabétiques, il est recommandé de surveiller régulièrement la glycémie.

Tractus gastro-intestinal

La survenue d’une diarrhée sévère et persistante durant ou après le traitement (y compris plusieurs semaines après le traitement) peut être le signe d’une colite liée à un antibiotique (laquelle peut engager le pronostic vital et être mortelle) qui doit être traitée immédiatement. Dans ce cas, le traitement par la ciprofloxacine doit être interrompu immédiatement et un traitement approprié doit être initié. Les agents antipéristaltiques sont contre-indiqués dans cette situation.

Systèmes rénal et urinaire

L’utilisation de ciprofloxacine a été associée à des cas de cristallurie. Par conséquent, les patients traités par la ciprofloxacine doivent boire en quantité suffisante. Il faut éviter une alcalinité prononcée des urines.

Insuffisance rénale

La ciprofloxacine est excrétée principalement sous forme inchangée par voie rénale. Une adaptation posologique est donc nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale, comme mentionné à la rubrique 4.2, afin d’éviter une augmentation des effets indésirables due à une accumulation de ciprofloxacine.

Système hépatobiliaire

Des cas de nécrose hépatique et d’insuffisance hépatique mettant le pronostic vital en jeu ont été signalés durant l’utilisation de la ciprofloxacine. Si des signes et des symptômes de maladie hépatique apparaissent (tels qu’anorexie, ictère, urines foncées, prurit ou abdomen sensible à la palpation), le traitement doit être interrompu.

Déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase

Des réactions hémolytiques ont été signalées au cours du traitement par la ciprofloxacine chez les patients présentant un déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase. La prise de ciprofloxacine doit être évitée chez ces patients, à moins que le bénéfice espéré ne dépasse le risque possible. Dans ce cas, la survenue éventuelle d’hémolyse doit être surveillée.

Résistance

Durant ou après le traitement par la ciprofloxacine, des bactéries résistantes à la ciprofloxacine peuvent être isolées, avec ou sans surinfection clinique apparente. Il existe un risque significatif de sélectionner les bactéries résistantes à la ciprofloxacine en cas de traitement de longue durée et/ou de traitement d’infections nosocomiales et/ou d’infections dues à Staphylococcus et à Pseudomonas.

Cytochrome P450

La ciprofloxacine inhibe le CYP1A2 et peut par conséquent aboutir à une augmentation des concentrations sériques des substances qui sont également métabolisées par cette enzyme (p. ex. théophylline, clozapine, olanzapine, ropinirole, tizanidine, duloxétine, agomélatine) si elles sont administrées simultanément. Par conséquent, tout signe de surdosage doit être étroitement surveillé chez les patients prenant ces substances simultanément avec la ciprofloxacine et il peut s’avérer nécessaire d’en déterminer les concentrations sériques (p. ex. théophylline). L’administration concomitante de ciprofloxacine et de tizanidine est contre-indiquée.

Méthotrexate

La co-administration de ciprofloxacine et de méthotrexate n’est pas recommandée.

Interactions avec les examens de laboratoire

En raison de l’activité in vitro de la ciprofloxacine contre Mycobacterium tuberculosis, les tests bactériologiques réalisés sur des échantillons de patients sous ciprofloxacine peuvent donner des résultats faux-négatifs.

Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions (début page)

Effets d’autres médicaments sur la ciprofloxacine :

Médicaments connus pour prolonger l’intervalle QT

À l’instar des autres fluoroquinolones, il est recommandé d’utiliser la ciprofloxacine avec prudence chez les patients prenant des médicaments connus pour prolonger l’intervalle QT (p. ex. antiarythmiques de classe IA et III, antidépresseurs tricycliques, macrolides, antipsychotiques).

Formation de complexe par chélation

L’utilisation concomitante de ciprofloxacine (voie orale) et de médicaments contenant des cations polyvalents, ainsi que de compléments minéraux (p. ex. calcium, magnésium, aluminium, fer), de chélateurs polymériques du phosphate (p. ex. sévélamer ou carbonate de lanthanum), de sucralfate ou d’antiacides, et de médicaments avec un pouvoir tampon élevé (p. ex. comprimés de didanosine) contenant du magnésium, de l’aluminium ou du calcium, réduit l’absorption de la ciprofloxacine. Cipro-Denk 500 doit par conséquent être pris soit 1 à 2 heures avant, soit au moins 4 heures après ces médicaments. La restriction ne s’applique pas aux antiacides antagonistes des récepteurs H2.

Aliments et produits laitiers

Le calcium ingéré au cours d’un repas n’a qu’un effet négligeable sur l’absorption de la substance active. Cependant, l’ingestion simultanée de produits laitiers ou de boissons enrichies en minéraux (p. ex. lait, produits laitiers tels que yaourts, jus d’orange enrichi en calcium) et de ciprofloxacine doit être évitée car cela peut réduire l’absorption de la ciprofloxacine.

Probénécide

Le probénécide entrave l’excrétion rénale de la ciprofloxacine. La co-administration de probénécide et de ciprofloxacine augmente donc la concentration sérique de ciprofloxacine.

Métoclopramide

Le métoclopramide accélère l’absorption de la ciprofloxacine (voie orale), ce qui écourte le délai d’obtention des concentrations plasmatiques maximales de la ciprofloxacine. Aucun effet négatif sur la biodisponibilité de la ciprofloxacine n’a été observé.

Oméprazole

L’administration concomitante de ciprofloxacine et d’oméprazole conduit à une légère diminution de la concentration maximale (Cmax) et de l’aire sous la courbe (ASC) de la ciprofloxacine.

Effets de la ciprofloxacine sur d’autres médicaments :

Tizanidine

La tizanidine ne doit pas être administrée en même temps que la ciprofloxacine. Dans une étude clinique sur des sujets en bonne santé, une augmentation de la concentration sérique de tizanidine (augmentation de la Cmax d’un facteur 7, fourchette des valeurs : 4 à 21 ; augmentation de l’ASC d’un facteur 10, fourchette des valeurs : 6 à 24) a été observée suite à la co-administration de ciprofloxacine. Une augmentation des concentrations sériques en tizanidine est associée à un effet hypotenseur et sédatif accru.

Méthotrexate

Le transport tubulaire rénal du méthotrexate peut être inhibé par la co-administration de ciprofloxacine et ainsi conduire à une augmentation des taux plasmatiques de méthotrexate, ce qui peut augmenter le risque de réactions toxiques qui y sont associées. L’administration concomitante n’est pas recommandée.

Théophylline

L’administration concomitante de ciprofloxacine et de théophylline peut conduire à des concentrations sériques en théophylline élevées. Cela peut avoir des effets indésirables pouvant, dans de très rares cas, engager le pronostic vital ou être mortels. Au cours de l’utilisation simultanée de ces deux médicaments, la concentration sérique en théophylline doit être surveillée et la posologie de théophylline doit être diminuée si nécessaire.

Autres dérivés de la xanthine

Des taux sériques de dérivés de la xanthine (c.-à-d. caféine ou pentoxifylline [oxpentifylline]) élevés ont été détectés suite à l’administration concomitante de ciprofloxacine.

Phénytoïne

L’administration simultanée de ciprofloxacine et de phénytoïne peut augmenter ou diminuer les taux sériques de phénytoïne. Il est donc recommandé de vérifier la concentration en phénytoïne.

Ciclosporine

Une augmentation transitoire du taux sérique de créatinine a été observée lors de l’administration simultanée de ciprofloxacine et de médicaments contenant de la ciclosporine. Il est donc nécessaire de contrôler régulièrement (2 fois par semaine) le taux sérique de créatinine chez ces patients.

Antagonistes de la vitamine K

La co-administration de ciprofloxacine et d’antagonistes de la vitamine K peut augmenter l’effet anticoagulant. Le risque varie selon l’infection qui est présente, ainsi que l’âge et l’état général du patient. Il est donc difficile d’évaluer dans quelle mesure la ciprofloxacine intervient dans l’augmentation de l’INR (rapport normalisé international).

Il est recommandé de surveiller plus fréquemment l’INR des patients traités avec antagonistes de la vitamine K (p. ex. warfarine, acénocoumarol, phenprocoumone et fluindione) durant le traitement par la ciprofloxacine et juste après la fin du traitement.

Duloxétine

Les études cliniques ont révélé que l’utilisation concomitante de duloxétine et d’inhibiteurs puissants de l’isoenzyme 1A2 du CYP450 tels que fluvoxamine, peut donner lieu à une augmentation de l’ASC et de la Cmax de la duloxétine. Malgré l’absence de données cliniques concernant une interaction éventuelle avec la ciprofloxacine, l’on peut s’attendre à des effets similaires lors d’une administration concomitante.

Ropinirole

Dans une étude clinique, il a été montré que l’utilisation concomitante de ropinirole et de ciprofloxacine, un inhibiteur modéré de l’isoenzyme 1A2 du CYP450, provoque une augmentation de 60 % et de 84 % de la Cmax et de l’ASC du ropinirole, respectivement. Il est recommandé de surveiller et d’ajuster la posologie de ropinirole pendant et juste après le traitement par la ciprofloxacine.

Lidocaïne

Il a été démontré, chez des sujets sains, que l’administration simultanée de médicaments contenant de la lidocaïne avec de la ciprofloxacine, inhibiteur modéré de l’isoenzyme 1A2 du CYP450, réduit la clairance de la lidocaïne administrée par voie intraveineuse de 22 %. Même si le traitement par la lidocaïne est bien toléré, une possible interaction avec la ciprofloxacine, accompagnée d’effets indésirables, peut survenir en cas d’administration simultanée.

Clozapine

Suite à l’administration concomitante de 250 mg de ciprofloxacine et de clozapine pendant 7 jours, les concentrations sériques de clozapine et de N-desméthylclozapine ont augmenté de 29 % et 31 %, respectivement. Il est conseillé de procéder à une surveillance clinique et d’ajuster la posologie de clozapine pendant et juste après le traitement par la ciprofloxacine .

Sildénafil

La Cmax et l’ASC du sildénafil sont approximativement doublées, chez des sujets sains, après administration simultanée d’une dose de 50 mg par voie orale et de 500 mg de ciprofloxacine. La prescription de ciprofloxacine de façon concomitante avec le sildénafil doit donc être réalisée avec précaution, en tenant soigneusement compte des risques et des bénéfices.

Agomélatine

Il a été démontré dans les études cliniques que la fluvoxamine, un inhibiteur puissant de l’isoenzyme 1A2 du CYP450, inhibe de façon importante le métabolisme de l’agomélatine, ce qui multiplie par 60 l’exposition à l’agomélatine. Bien qu’aucune donnée clinique ne soit disponible pour démontrer une éventuelle interaction avec la ciprofloxacine, un inhibiteur modéré de l’isoenzyme 1A2 du CYP450, des effets similaires peuvent être attendus lors d’une administration concomitante (voir « Cytochrome P450 » à la rubrique 4.4).

Zolpidem

L’administration concomitante de ciprofloxacine pouvant augmenter les concentrations sanguines de zolpidem, elle n’est pas recommandée.

Fertilité, grossesse et allaitement (début page)

Grossesse

Les données disponibles sur l’utilisation de la ciprofloxacine chez la femme enceinte n’ont mis en évidence aucun effet malformatif, ni toxique pour le fœtus ou le nouveau-né de la ciprofloxacine. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction.

En phase prénatale et chez les jeunes animaux, des effets sur le cartilage immature ont été observés lors de l’exposition aux quinolones. Par conséquent, on ne peut exclure la possibilité que le médicament provoque des dommages au niveau du cartilage articulaire chez le fœtus/l’organisme humain immature ou jeune.

Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de la ciprofloxacine pendant la grossesse.

Allaitement

La ciprofloxacine est excrétée dans le lait maternel. En raison du risque potentiel de lésions articulaires, la ciprofloxacine ne doit pas être utilisée pendant l’allaitement.

Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines (début page)

En raison de ses effets neurologiques, la ciprofloxacine peut altérer les capacités de réaction. Par conséquent, l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines peut être diminuée.

Effets indésirables (début page)

Les effets indésirables du médicament les plus fréquemment signalés sont les nausées et la diarrhée. Les effets indésirables de la ciprofloxacine (en traitement oral, intraveineux et séquentiel) signalés lors des études cliniques et de la pharmacovigilance sont énumérés ci-dessous en fonction de leur fréquence. L’analyse de la fréquence ne tient compte que des données sur l’utilisation par voie orale et par voie intraveineuse de la ciprofloxacine.

Classe de systèmes d’organes | Fréquent (≥ 1/100, <1/10) | Peu fréquent (≥1/1 000, <1/100) | Rare (≥1/10 000, <1/1 000) | Très rare (<1/10 000) | Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Infections et infestations |  | surinfections mycosiques |  |  |
Affections hématologique s et du système lymphatique |  | éosinophilie | leucocytopénie, anémie, neutropénie, leucocytose, thrombopénie, thrombocythémie | anémie hémolytique, agranulocytose, pancytopénie (mettant en jeu le pronostic vital), dépression de la moelle osseuse (mettant en jeu le pronostic vital) |
Affections du système immunitaire |  |  | réaction allergique, œdème allergique/ angiœdème | réaction anaphylactique, choc anaphylactique (mettant en jeu le pronostic vital), réaction de type maladie sérique |
Affections endocriniennes |  |  |  |  | syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (SIADH)
Troubles du métabolisme et de la nutrition |  | perte de l’appétit | hyperglycémie, hypoglycémie |  | coma hypoglycémique
Affections psychiatriques * |  | hyperactivité psychomotrice/agitation | états de confusion et de désorientation, anxiété, cauchemars, dépression (qui peuvent entraîner des idées/pensées suicidaires ou des tentatives de suicide et un suicide), et hallucinations | réactions psychotiques (qui peuvent entraîner des idées/pensées suicidaires ou des tentatives de suicide et un suicide), | manie, y compris hypomanie
Affections du système nerveux* |  | céphalée, sensation vertigineuse, troubles du sommeil, troubles du goût | paresthésie et dysesthésie, hypoesthésie, tremblement, convulsions (y compris état de mal épileptique), vertige | migraine, troubles de la coordination, démarche instable, affections du nerf olfactif, hypertension intracrânienne, pseudotumeur cérébrale | neuropathie périphérique et polyneuropathie
Affections oculaires* |  |  | troubles de la vision (p. ex. diplopie) | Altération de la perception des couleurs |
Affections de l’oreille et du labyrinthe* |  |  | acouphène, perte auditive/ altération de l’audition |  |
Affections cardiaques** |  |  | tachycardie |  | arythmie ventriculaire et torsades de pointes (signalées principalement chez les patients présentant des facteurs de risque pour l’allongement de l’intervalle QT), allongement de l’intervalle QT sur l’ECG
Affections vasculaires** |  |  | vasodilatation, hypotension, syncope | vasculite |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |  |  | dyspnée (y compris l’asthme) |  |
Affections gastro- intestinales* | nausée, diarrhée | vomissement, douleurs gastro- intestinales et abdominales, dyspepsie, flatulence | colite liée à un antibiotique (potentiellement mortelle dans de très rares cas) | pancréatite |
Affections hépatobiliaires |  | élévation des transaminases et bilirubine augmentée | dysfonction hépatique, cholestase, hépatite | nécrose du foie (évoluant, très rarement, vers une insuffisance hépatique mettant en jeu le pronostic vital) |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané |  | rash, prurit, urticaire | photosensibilité | pétéchie, érythème polymorphe, érythème noueux, syndrome de Stevens-Johnson (pouvant mettre en jeu le pronostic vital), nécrolyse épidermique toxique (pouvant mettre en jeu le pronostic vital) | pustulose exanthématique aiguë généralisée (pustulose exanthématique), réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS)
Affections musculo-squelettiques et systémiques* | douleur musculosquelettique (p. ex. douleurs au niveau des extrémités, dorsalgie, douleur thoracique), douleur articulaire | myalgie, arthrite, augmentation des tensions musculaires et des crampes musculaires | myasthénie, tendinite, rupture d’un tendon (essentiellement du tendon d’Achille), aggravation des symptômes de la myasthénie |  |
Affections du rein et des voies urinaires |  | dysfonctionnement rénal | insuffisance rénale, hématurie, cristallurie, néphrite tubulo-interstitielle |  |
Troubles généraux et anomalies au site d’administration* |  | asthénie, fièvre | œdèmes, sudation (hyperhidrose) |  |
Investigations |  | élévation des taux de phosphatase alcaline dans le sang | amylase augmentée |  | INR augmenté (chez les patients traités par des antagonistes de la vitamine K)

*De très rares cas d’effets indésirables graves, persistants (durant plusieurs mois ou années), invalidants et potentiellement irréversibles, affectant des systèmes d’organes sensoriels divers, parfois multiples (notamment des effets de type tendinite, rupture de tendon, arthralgie, douleurs des extrémités, troubles de la marche, neuropathies associées à des paresthésies, dépression, fatigue, troubles de la mémoire, troubles du sommeil et troubles de l’audition, de la vue, du goût et de l’odorat), ont été rapportés en association avec l’utilisation de quinolones et de fluoroquinolones, parfois indépendamment des facteurs de risque préexistants.

** Des cas d’anévrisme et de dissection aortiques, parfois compliqués par une rupture (y compris fatale), et de régurgitation/incompétence de l’une des valves cardiaques ont été signalés chez des patients recevant des fluoroquinolones.

Population pédiatrique

L’incidence des arthropathies mentionnée ci-dessus (arthralgie, arthrite) est issue des données recueillies au cours d’études réalisées chez l’adulte. Chez l’enfant, les arthropathies sont signalées de façon fréquente.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration.

Surdosage (début page)

Les symptômes de toxicité à la suite d’un surdosage de 12 g ont été décrits comme légers. Il a été signalé qu’un surdosage aigu de 16 g avait provoqué une insuffisance rénale aiguë.

Les symptômes d’un surdosage sont : sensation vertigineuse, tremblements, céphalées, fatigue, convulsions, hallucinations, confusion, gêne abdominale, insuffisance hépatique et rénale, cristallurie et hématurie. Des dommages rénaux réversibles ont été observés.

En plus des mesures d’urgence classiques, p. ex. vidange gastrique, puis administration de charbon activé, il est recommandé de surveiller la fonction rénale, en déterminant notamment le pH urinaire, ainsi que d’acidifier si nécessaire, afin de minimiser le risque de cristallurie. Il est nécessaire de maintenir une bonne hydratation. Théoriquement, les antiacides qui contiennent du calcium ou du magnésium peuvent réduire la résorption de la ciprofloxacine en cas de surdosage.

Seule une petite quantité de ciprofloxacine (< 10 %) est éliminée par hémodialyse ou dialyse péritonéale.

En cas de surdosage, un traitement symptomatique doit être instauré. Un contrôle de l’ECG doit également être mis en place en raison du risque d’allongement de l’intervalle QT.

Propriétés pharmacodynamiques (début page)

Classe pharmacothérapeutique : fluoroquinolones, code ATC : J01MA02

Mécanisme d’action

La ciprofloxacine est un antibiotique appartenant à la famille des fluoroquinolones. Son activité bactéricide repose sur l’inhibition de la topoisomérase II (ADN-gyrase) et de la topoisomérase IV, deux enzymes qui ont un rôle indispensable dans la réplication, la transcription, la recombinaison et la réparation de l’ADN bactérien.

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique

L’efficacité dépend principalement du rapport entre la concentration sérique maximale (Cmax) et la concentration minimale inhibitrice (CMI) de la ciprofloxacine pour l’agent pathogène concerné, ainsi que du rapport entre l’aire sous la courbe (ASC) et la CMI.

Mécanisme de résistance

In vitro, l’acquisition d’une résistance à la ciprofloxacine peut se faire par un processus graduel de mutations du site cible à la fois dans l’ADN gyrase et dans la topoisomérase IV. Le degré de résistance croisée qui en résulte entre la ciprofloxacine et les autres fluoroquinolones est variable. Des mutations individuelles ne conduisent généralement pas à une résistance clinique. Ce sont les mutations multiples qui sont à l’origine de la résistance clinique à de nombreux antibiotiques de la classe des quinolones, voire à tous. L’imperméabilité de la paroi bactérienne et/ou l’activité des pompes à efflux ont un effet variable sur la sensibilité aux quinolones. Celle-ci dépend des propriétés physicochimiques de chaque substance active au sein d’une classe thérapeutique, ainsi que de l’affinité avec le système de transport. Tous les mécanismes de résistance in vitro sont fréquemment observés dans les isolats cliniques. Les mécanismes qui inactivent d’autres antibiotiques, tels que ceux affectant la perméabilité membranaire (fréquents chez Pseudomonas aeruginosa) et les mécanismes d’efflux, peuvent avoir une influence sur la sensibilité des bactéries à la ciprofloxacine.

Une résistance médiée par les plasmides, codée par les gènes qnr, a également été signalée.

Spectre d’activité antibactérienne

La prévalence des résistances acquises peut varier pour certaines espèces en fonction de la géographie et du temps. Il est par conséquent important de connaître les profils de résistance locaux, surtout pour le traitement des infections sévères.

Si, en raison du statut de la résistance locale, l’utilisation du médicament semble discutable au moins pour certains types d’infections, il est nécessaire d’obtenir l’avis d’un expert.

Classification des agents pathogènes à prendre en considération, en fonction de leur sensibilité à la ciprofloxacine (pour les streptocoques :

Espèces habituellement sensibles
Bactéries aérobies à Gram positif Bacillus anthracis (1)
Bactéries aérobies à Gram négatif Aeromonas spp. Brucella spp. Citrobacter koseri Francisella tularensis Haemophilus ducreyi Haemophilus influenzae* Legionella spp. Moraxella catarrhalis* Neisseria meningitidis Pasteurella spp. Salmonella spp.* Shigella spp.* Vibrio spp. Yersinia pestis
Bactéries anaérobies Mobiluncus
Autres bactéries Chlamydia trachomatis ($) Chlamydophila pneumoniae ($) Mycoplasma hominis ($) Mycoplasma pneumoniae ($)
Espèces pour lesquelles l’acquisition d’une résistance peut être problématique
Bactéries aérobies à Gram positif Enterococcus faecalis ($) Staphylococcus spp.* (2)
Bactéries aérobies à Gram négatif
Acinetobacter baumannii+ Burkholderia cepacia+* Campylobacter spp. +* Citrobacter freundii* Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae* Escherichia coli* Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae* Morganella morganii* Neisseria gonorrhoeae* Proteus mirabilis* Proteus vulgaris* Providencia spp. Pseudomonas aeruginosa* Pseudomonas fluorescens Serratia marcescens*
Bactéries anaérobies Peptostreptococcus spp. Propionibacterium acnes
Espèces naturellement résistantes
Bactéries aérobies à Gram positif Actinomyces Enterococcus faecium Listeria monocytogenes

Bactéries aérobies à Gram négatif

Stenotrophomonas maltophilia

Bactéries anaérobies Excepté celles citées ci-dessus
Autres bactéries Mycoplasma genitalium Ureaplasma urealitycum
* L’efficacité clinique a été démontrée pour les isolats sensibles dans des indications cliniques approuvées. + Taux de résistance ≥ 50 % dans un ou plusieurs pays de l’UE ($) : Sensibilité intermédiaire naturelle en l’absence de mécanisme de résistance acquis (1) : Des études ont été menées sur des infections contractées par des animaux de laboratoire suite à des inhalations de spores de Bacillus anthracis ; ces études ont révélé que les antibiotiques instaurés rapidement après l’exposition permettaient d’éviter l’apparition de la maladie si le traitement était maintenu jusqu’à la diminution du nombre de spores dans l’organisme en dessous de la dose infectieuse. L’utilisation recommandée chez l’homme est principalement basée sur la sensibilité in vitro et sur les données expérimentales chez l’animal ainsi que sur des données limitées chez l’homme. Une durée de traitement de deux mois par ciprofloxacine orale chez l’adulte, à raison de 500 mg deux fois par jour, est considérée comme étant efficace pour prévenir la maladie du charbon chez l’homme. Le médecin traitant doit se référer aux documents de consensus nationaux et/ou internationaux concernant le traitement de la maladie du charbon. (2) : La souche S. aureus résistante à la méthicilline exprime très couramment une résistance conjointe aux fluoroquinolones. Le taux de résistance à la méthicilline est d’environ 20 à 50 % pour toutes les espèces de staphylocoques et est généralement plus élevé dans les isolats nosocomiaux.

Propriétés pharmacocinétiques (début page)

Absorption

Après l’administration orale de doses uniques de 250 mg, 500 mg et 750 mg de ciprofloxacine en comprimés, la ciprofloxacine est absorbée rapidement et en grande quantité, principalement au niveau de l’intestin grêle, et les concentrations sériques maximales sont atteintes en 1 à 2 heures.

Après administration de doses uniques de 100-750 mg, les pics de concentration sérique (Cmax) sont dose-dépendants et compris entre 0,56 et 3,7 mg/L. Les concentrations sériques augmentent proportionnellement à la dose prise, jusqu’à 1 000 mg.

La biodisponibilité absolue est d’environ 70-80 %.

Il a été montré que l’aire sous la courbe (ASC) de la concentration sérique en fonction du temps obtenue après une dose orale de 500 mg toutes les 12 heures était équivalente à celle obtenue après la perfusion intraveineuse de 400 mg de ciprofloxacine administrée en 60 minutes toutes les 12 heures.

Distribution

La liaison de la ciprofloxacine aux protéines est faible (20-30 %). La ciprofloxacine est principalement retrouvée sous forme non ionisée dans le plasma sanguin et présente un volume de distribution très important à l’état d’équilibre, de l’ordre de 2-3 L/kg de poids corporel. Les concentrations de ciprofloxacine sont élevées dans certains liquides et tissus de l’organisme tels que les poumons (liquide épithélial, macrophages alvéolaires, tissu de biopsie), les sinus paranasaux, les lésions inflammatoires (liquide vésiculaire à base de cantharide) et le tractus urogénital (urine, prostate, endomètre), où les concentrations totales dépassent celles atteintes dans le plasma.

Biotransformation

Quatre métabolites ont été détectés à de faibles concentrations : deséthylèneciprofloxacine (M1), sulfociprofloxacine (M2), oxociprofloxacine (M3) et formylciprofloxacine (M4). Ils ont une activité antibactérienne in vitro, mais qui est très inférieure à celle de la substance mère.

La ciprofloxacine est connue pour être un inhibiteur modéré de l’isoenzyme 1A2 du CYP 450.

Élimination

La ciprofloxacine est principalement excrétée sous forme non métabolisée à la fois dans les urines et, dans une moindre mesure, dans les fèces. La demi-vie d’élimination sérique chez les patients présentant une fonction rénale normale est d’environ 4 à 7 heures.

Excrétion de la ciprofloxacine (en % de la dose)
| Administration par voie orale
Urine | Fèces
Ciprofloxacine | 44,7 | 25,0
Métabolites (M1 à M4) | 11,3 | 7,5

La clairance rénale est comprise entre 180 et 300 mL/kg/h et la clairance totale entre 480 et

600 mL/kg/h. La ciprofloxacine est éliminée par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire. Une insuffisance rénale sévère conduit à une prolongation de la demi-vie d’élimination sérique allant jusqu’à 12 heures.

La clairance non rénale de la ciprofloxacine est principalement due à une sécrétion intestinale active et au métabolisme. 1 % de la dose est excrété par voie biliaire. La ciprofloxacine est présente dans la bile à des concentrations élevées.

Population pédiatrique

Les données disponibles sur la pharmacocinétique chez l’enfant sont limitées.

Une étude réalisée chez l’enfant (âgé de plus de 1 an) a montré que la Cmax et l’ASC étaient indépendantes de l’âge. Après administrations répétées (10 mg/kg trois fois par jour), aucune augmentation significative de la Cmax et de l’ASC n’a été observée.

Après une perfusion intraveineuse de 1 heure à la dose de 10 mg/kg chez 10 enfants âgés de moins de 1 an atteints de septicémie sévère, la Cmax était de 6,1 mg/L (fourchette de valeurs : 4,6-8,3 mg/L) tandis qu’elle était de 7,2 mg/L (fourchette de valeurs : 4,7-11,8 mg/L) chez des enfants âgés de 1 à 5 ans. L’ASC était de 17,4 mg*h/L (fourchette de valeurs : 11,8-32,0 mg*h/L) et de 16,5 mg*h/L (fourchette de valeurs : 11,0-23,8 mg*h/L) dans les mêmes groupes d’âge.

Ces valeurs sont comprises dans l’intervalle qui a été établi pour l’adulte à des doses thérapeutiques équivalentes. D’après l’analyse pharmacocinétique de populations d’enfants atteints de diverses infections, la demi-vie est d’environ 4-5 heures et la biodisponibilité de la suspension orale est comprise entre 50 et 80 %.

Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en dose unique et en administration répétée, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Comme beaucoup d’autres quinolones, la ciprofloxacine est phototoxique chez l’animal à des niveaux d’exposition utilisés en clinique. Les données de photomutagénicité/photocancérogenèse montrent que la ciprofloxacine a un faible effet photomutagène ou photocancérogène in vitro et dans les essais sur l’animal. Cet effet est comparable à celui d’autres inhibiteurs de la gyrase.

Tolérance articulaire

Comme les autres inhibiteurs de la gyrase, la ciprofloxacine provoque des lésions au niveau des articulations portantes chez le jeune animal. L’étendue des lésions cartilagineuses varie selon l’âge, l’espèce animale utilisée dans les expériences et la dose. Ces lésions peuvent être réduites en mettant les articulations au repos. Les études sur l’animal adulte (rat, chien) n’ont montré aucune lésion cartilagineuse. Dans une étude réalisée sur de jeunes chiens beagles, la ciprofloxacine a provoqué, à des doses thérapeutiques, des lésions cartilagineuses sévères après deux semaines de traitement, lesquelles étaient encore présentes au bout de 5 mois.

DONNÉES PHARMACEUTIQUES (début page)

1. Liste des excipients

Carboxyméthylamidon sodique (de type A), hydroxypropylcellulose faiblement substituée, stéarate de magnésium [végétal], hypromellose, macrogol 400, dioxyde de titane, talc

2. Incompatibilités

Sans objet.

3. Durée de conservation

3 ans

4. Précautions particulières de conservation

À conserver à une température inférieure à 30°C.

5. Nature et contenu de l’emballage extérieur Plaquettes thermoformées en PVC/PVDC-aluminium Conditionnement : 10 comprimés pelliculés

6. Précautions particulières d’élimination

Pas d’exigences particulières.

TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

DENK PHARMA GmbH & Co. KG Prinzregentenstr. 79

81675 München

Allemagne

NUMÉRO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ EN ALLEMAGNE

50427.02.00

DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION EN ALLEMAGNE

21.05.2003

DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

12/2020

RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale – Liste I.