### On.setron-Denk 4 mg ODT - On.setron-Denk 8 mg ODT

COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE (début page)

On.setron-Denk 4 mg ODT :

1 comprimé orodispersible contient 4 mg d’ondansétron.

Excipients à effet notoire : sorbitol, aspartam

On.setron-Denk 8 mg ODT:

1 comprimé orodispersible contient 8 mg d’ondansétron.

Excipients à effet notoire : sorbitol, aspartam

FORME PHARMACEUTIQUE (début page)

Comprimés orodispersibles

On.setron-Denk 4 mg ODT :

Comprimés blancs, ronds, plats, avec des bords biseautés et un diamètre de 7 mm.

On.setron-Denk 8 mg ODT:

Comprimés blancs, ronds, plats, avec des bords biseautés et un diamètre de 10 mm.

Indications thérapeutiques (début page)

On.setron-Denk 4 mg ODT :

Traitement des nausées et vomissements liés au traitement par les agents cytotoxiques et à la radiothérapie

On.setron-Denk 8 mg ODT :

Traitement des nausées et vomissements liés au traitement par les agents cytotoxiques et à la radiothérapie

Prévention des nausées et vomissements consécutifs à la chirurgie

Enfants et adolescents

L'ondansétron est indiqué pour le traitement des nausées et vomissements liés au traitement par les agents cytotoxiques.

Aucune étude n'a été menée concernant l'utilisation d'ondansétron par voie orale pour la prévention et le traitement des nausées et vomissements consécutifs à la chirurgie. Pour cette indication, il est recommandé d'administrer le médicament par injection IV.

Posologie et mode d’administration (début page)

Posologie

Nausées et vomissements provoqués par les agents cytotoxiques et la radiothérapie

Le potentiel émétogène du traitement contre le cancer varie selon les doses et les combinaisons d'agents de chimiothérapie et de radiothérapie utilisées. La posologie à sélectionner dépendra de la sévérité des effets émétogènes.

Adultes :

La dose orale recommandée est de 8 mg à prendre 1 à 2 heure(s) avant la chimiothérapie ou la radiothérapie, suivie d'une dose orale de 8 mg toutes les 12 heures pendant un maximum de 5 jours.

En cas de chimiothérapie fortement émétogène, une dose unique allant jusqu'à 24 mg d'ondansétron peut être prise en association avec l'administration orale de 12 mg de dexaméthasone-21- dihydrogénophosphate de sodium ou équivalent 1 à 2 heure(s) avant la chimiothérapie. Passées les premières 24 heures, le traitement par l'ondansétron peut être poursuivi par voie orale pendant un maximum de 5 jours après chaque cycle de thérapie.

La posologie recommandée est de 8 mg à prendre deux fois par jour.

Enfants et adolescents :

La dose à utiliser pour le traitement des nausées et vomissements provoqués par la chimiothérapie peut être calculée en fonction de la surface corporelle (SC) ou du poids. Lors des études cliniques en pédiatrie, l'ondansétron a été administré en perfusion IV, dilué dans 25 à 50 mL de soluté physiologique ou autre solution pour perfusion compatible, et injecté sur une durée minimale de 15 minutes. Le calcul de la dose selon le poids aboutit à des doses quotidiennes totales plus élevées que le calcul effectué en fonction de la SC.

Aucune donnée issue d'essais cliniques contrôlés n'est disponible concernant l'utilisation de l'ondansétron pour la prévention des nausées et vomissements tardifs ou prolongés provoqués par la chimiothérapie. Aucune donnée issue d'essais cliniques contrôlés n'est disponible concernant l'utilisation de l'ondansétron pour les nausées et vomissements provoqués par la radiothérapie chez l'enfant.

Dose calculée selon la surface corporelle (SC) :

L'ondansétron doit être administré par voie intraveineuse juste avant la chimiothérapie à une dose de 5 mg/m2. La dose unique par voie intraveineuse ne doit pas dépasser 8 mg.

Le traitement peut être administré par voie orale 12 heures plus tard et poursuivi pendant un maximum de 5 jours (voir le tableau 1 ci-dessous).

La dose totale par tranche de 24 heures (répartie sur plusieurs prises) ne doit pas dépasser la dose de 32 mg utilisée chez l'adulte.

Tableau 1 :

Dose calculée selon la surface corporelle pour les nausées et vomissements provoqués par la chimiothérapie

Surface corporelle | Jour 1 | Jours 2 à 6
0,6 m2 à ≤ 1,2 m2 | Dose initiale : 5 mg/m2 IV 12 heures plus tard : 4 mg d'ondansétron (soit 1 comprimé orodispersible d'On.setron-Denk 4 mg) | Toutes les 12 heures :4 mg d'ondansétron (soit 1 comprimé orodispersible d'On.setron-Denk 4 mg)
> 1,2 m2 | Dose initiale : 5 mg/m2 IV ou 8 mg IV 12 heures plus tard : 8 mg d'ondansétron | Toutes les 12 heures : 8 mg d'ondansétron

Dose calculée selon la masse corporelle (MC) :

Le calcul de la dose selon le poids aboutit à des doses quotidiennes totales plus élevées que le calcul effectué en fonction de la SC.

L'ondansétron doit être administré juste avant la chimiothérapie en une dose intraveineuse unique de

0,15 mg/kg. La dose intraveineuse unique ne doit pas dépasser 8 mg. Deux doses intraveineuses supplémentaires peuvent être administrées à 4 heures d'intervalle.

Le traitement oral peut être débuté 12 heures plus tard et poursuivi pendant un maximum de 5 jours (tableau 2).

La dose totale par tranche de 24 heures (répartie sur plusieurs prises) ne doit pas dépasser la dose de

32 mg utilisée chez l'adulte.

Tableau 2 :

Dose calculée selon la masse corporelle pour les nausées et vomissements provoqués par la chimiothérapie

Masse corporelle | Jour 1 Jours 2 à 6
> 10 kg | Jusqu'à 3 doses de 0,15 mg/kg par voie IV toutes les 4 heures | 4 mg d'ondansétron (soit 1 comprimé orodispersible d'On.setron-Denk 4 mg) toutes les 12 heures

Pour les enfants dont la SC est < 0,6 m2 et ceux pesant 10 kg maximum, des formes pharmaceutiques adaptées, plus faiblement dosées, sont disponibles.

Personnes âgées :

Aucune modification de la dose orale ou de la fréquence de prise n'est nécessaire.

Patients atteints d'insuffisance rénale :

Aucune modification de la posologie quotidienne, de la fréquence de prise ou de la voie d'administration n'est nécessaire.

Patients atteints d'insuffisance hépatique :

La clairance de l'ondansétron est significativement réduite et sa demi-vie sérique significativement prolongée chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère. Chez ces patients, la dose quotidienne totale de 8 mg d’ondansétron ne doit pas être dépassée.

Patients métabolisant mal la spartéine/débrisoquine :

La demi-vie d'élimination de l'ondansétron n'est pas modifiée chez les sujets classés parmi les métaboliseurs lents de la spartéine et de la débrisoquine. Par conséquent, les niveaux d'exposition atteints après administration répétée du médicament chez ces patients ne seront pas différents de ceux observés chez la population générale. Aucune modification de la posologie quotidienne ou de la fréquence de prise n'est nécessaire.

Prévention des nausées et vomissements consécutifs à la chirurgie

Adultes

Pour la prévention des nausées et vomissements postopératoires, l'ondansétron peut être administré soit par voie orale soit en injection intraveineuse lente.

Pour la prévention des nausées et vomissements postopératoires, la dose orale recommandée est de

16 mg à prendre une heure avant l'anesthésie.

Enfants et adolescents (âgés de 1 mois à 17 ans)

Aucune étude n'a été menée concernant l'utilisation d'ondansétron par voie orale pour la prévention ou le traitement des nausées et vomissements postopératoires ; une administration par injection IV lente (sur 30 secondes minimum) est recommandée dans cette indication.

Les données disponibles concernant l'utilisation de l'ondansétron pour le traitement des nausées et vomissements postopératoires chez les enfants âgés de moins de 2 ans sont limitées.

Personnes âgées

L'expérience acquise concernant l'utilisation de l'ondansétron pour la prévention et le traitement des nausées et vomissements postopératoires chez les personnes âgées est limitée. Cependant, l'ondansétron est bien toléré par les patients âgés de plus de 65 ans recevant une chimiothérapie.

Patients atteints d'insuffisance rénale

Aucune modification de la posologie quotidienne, de la fréquence de prise ou de la voie d'administration n'est nécessaire.

Patients atteints d'insuffisance hépatique

La clairance de l'ondansétron est significativement réduite et sa demi-vie sérique significativement prolongée chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère. Chez ces patients, la dose quotidienne totale de 8 mg d'ondansétron ne doit pas être dépassée.

Patients métabolisant mal la spartéine/débrisoquine

La demi-vie d'élimination de l'ondansétron n'est pas modifiée chez les sujets classés parmi les métaboliseurs lents de la spartéine et de la débrisoquine. Par conséquent, les niveaux d'exposition atteints après administration répétée du médicament chez ces patients ne seront pas différents de ceux observés chez la population générale. Aucune modification de la posologie quotidienne ou de la fréquence de prise n'est nécessaire.

Mode d’administration

Voie orale (laisser le comprimé se désagréger sur la langue puis avaler).

Avant de prendre chaque comprimé orodispersible d'On.setron-Denk, détacher l'alvéole suivant les pointillés prédécoupés et sortir délicatement le comprimé orodispersible. Ne pas extraire le comprimé orodispersible en le poussant au travers du feuillet.

Contre-indications (début page)

Utilisation concomitante d'apomorphine

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

De plus, pour On.setron-Denk 4 mg ODT

Ne doit pas être utilisé chez les enfants dont la surface corporelle est inférieure à 0,6 m2 ou qui pèsent

10 kg ou moins.

Pour l'administration d'une dose orale adéquate chez ces patients, des formes pharmaceutiques d'ondansétron plus adaptées sont disponibles.

De plus, pour On.setron-Denk 8 mg ODT

Ne doit pas être utilisé chez les enfants.

Pour l'administration d'une dose orale adéquate chez ces patients, des formes pharmaceutiques d'ondansétron plus adaptées (On.setron-Denk 4 mg ODT, par exemple) sont disponibles.

Mises en garde spéciales et précautions d’emploi (début page)

Des réactions d'hypersensibilité ont été signalées chez des patients ayant présenté une hypersensibilité à d'autres antagonistes sélectifs des récepteurs 5-HT3. Les événements respiratoires doivent faire l'objet d'un traitement symptomatique et les cliniciens doivent prêter une attention particulière à ces derniers car ils peuvent être le signe avant-coureur d'une réaction d'hypersensibilité.

L'ondansétron entraîne un allongement de l'intervalle QT dépendant de la dose. Par ailleurs, des cas de torsades de pointes ont été signalés après commercialisation chez des patients traités par l'ondansétron. Éviter d'utiliser l'ondansétron chez les patients atteints d'un syndrome du QT long congénital. L'ondansétron doit être administré avec prudence chez les patients qui présentent ou sont susceptibles de développer un allongement de l'intervalle QTc, y compris en cas d'anomalies électrolytiques, d'insuffisance cardiaque congestive, de bradyarythmies ou de traitement par d'autres médicaments pouvant entraîner un allongement de l'intervalle QT ou des anomalies électrolytiques.

Les hypokaliémies et hypomagnésémies éventuelles doivent être corrigées avant l'administration de l'ondansétron.

Après la commercialisation du médicament, des cas de syndrome sérotoninergique (avec altération de l'état mental, instabilité du système nerveux autonome et anomalies neuromusculaires) ont été signalés à la suite de l'utilisation concomitante d'ondansétron et d'autres médicaments sérotoninergiques (notamment des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine [ISRS] et des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline [IRSNa]). Si le traitement concomitant par l'ondansétron et d'autres médicaments sérotoninergiques est cliniquement justifié, une surveillance adéquate du patient est conseillée.

L'ondansétron étant connu pour ralentir le transit dans le gros intestin, les patients présentant des signes d'occlusion intestinale subaiguë doivent être surveillés après administration.

En cas d'opération des végétations et des amygdales, la prévention des nausées et vomissements au moyen de l'ondansétron pourrait masquer une hémorragie occulte. Par conséquent, les patients se trouvant dans ce cas devront être étroitement suivis après l'administration d'ondansétron.

Enfants et adolescents

Les altérations de la fonction hépatique doivent être étroitement surveillées chez les patients pédiatriques recevant de l'ondansétron en même temps que des agents de chimiothérapie hépatotoxiques.

Excipients

Aspartame

Contient de l'aspartame (source de phénylalanine) et peut être nocif chez les personnes atteintes de phénylcétonurie. Pour les patients atteints de phénylcétonurie, des formes pharmaceutiques d'ondansétron sans aspartame sont disponibles.

Sorbitol

Les patients présentant une intolérance au fructose (maladie héréditaire rare) ne doivent pas prendre

On.setron-Denk ODT.

Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions (début page)

Il n'existe aucune indication d'un effet inducteur ou inhibiteur de l'ondansétron sur le métabolisme des autres médicaments couramment administrés en concomitance. Des études spécifiques ont montré l'absence d'interactions lors de l'administration d'ondansétron avec l'alcool, le témazépam, le furosémide, l'alfentanil, le tramadol, la morphine, la lidocaïne, le thiopental et le propofol.

L'ondansétron est métabolisé par de multiples enzymes hépatiques du cytochrome P450 : CYP3A4, CYP2D6 et CYP1A2. Étant donnée la multiplicité des enzymes métaboliques capables de métaboliser l'ondansétron, l'inhibition ou la réduction de l'activité d'une enzyme donnée (déficit génétique en CYP2D6, par exemple) sera normalement compensée par les autres enzymes et ne devrait pas modifier significativement la clairance globale de l'ondansétron et la dose requise, ou alors de façon négligeable.

L'utilisation d'ondansétron avec des médicaments prolongeant l'intervalle QT peut entraîner un allongement supplémentaire de l'intervalle QT. L'utilisation concomitante d'ondansétron et de médicaments cardiotoxiques (anthracyclines, par exemple) peut augmenter le risque d'arythmies. La prudence est de rigueur en cas d'administration concomitante d'ondansétron et de médicaments provoquant un allongement de l'intervalle QT et/ou des anomalies électrolytiques.

Apomorphine : des cas d'hypotension profonde et de perte de connaissance ayant été signalés lors de l'administration concomitante d'ondansétron et de chlorhydrate d'apomorphine, l'utilisation concomitante d'apomorphine est contre-indiquée.

Phénytoïne, carbamazépine et rifampicine : chez les patients traités par de puissants inducteurs du CYP3A4 (phénytoïne, carbamazépine et rifampicine), la clairance orale de l'ondansétron a été accrue et les concentrations sanguines de l'ondansétron ont été réduites.

Médicaments sérotoninergiques (ISRS et IRSNa, par exemple) : après la commercialisation du médicament, des cas de syndrome sérotoninergique (avec altération de l'état mental, instabilité du système nerveux autonome et anomalies neuromusculaires) ont été signalés à la suite de l'utilisation concomitante d'ondansétron et d'autres médicaments sérotoninergiques (notamment des ISRS et des IRSNa).

Tramadol : les données issues de petites études indiquent que l'ondansétron pourrait réduire l'effet analgésique du tramadol.

Fertilité, grossesse et allaitement (début page)

Grossesse

La sécurité d'emploi de l'ondansétron pendant la grossesse chez l'être humain n'a pas été établie.

Par conséquent, son utilisation n'est pas recommandée pendant la grossesse.

Aucune étude épidémiologique pertinente n'est disponible.

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la grossesse, le développement embryonnaire/fœtal, l'accouchement ou le développement postnatal. Pendant la grossesse, en particulier pendant le premier trimestre, l'ondansétron devra être utilisé uniquement après évaluation soigneuse du rapport bénéfices/risques.

Allaitement

Des études ont montré que l'ondansétron est excrété dans le lait maternel chez l'animal. Il est donc recommandé aux mères traitées par l'ondansétron de ne pas allaiter leur nourrisson.

Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines (début page)

D'après les tests psychomoteurs, l'ondansétron n'altère pas les performances et ne provoque pas de sédation. Aucun effet délétère sur ce type d'aptitude n'est anticipé au vu du profil pharmacologique de l'ondansétron.

Effets indésirables (début page)

Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par classe de système d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies selon les catégories suivantes : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 et <1/10), peu fréquent (≥1/1 000 et <1/100), rare (≥1/10 000 et <1/1 000), très rare (<1/10 000).

Les effets très fréquents, fréquents et peu fréquents ont généralement été identifiés sur la base des données issues des essais cliniques. Leur incidence sous placebo a été prise en compte. Les effets rares et très rares ont généralement été identifiés sur la base des notifications spontanées après commercialisation.

Les fréquences qui suivent sont celles estimées aux doses d'ondansétron habituellement recommandées.

Affections du système immunitaire

Rare : Réactions d'hypersensibilité immédiate, parfois sévères, dont anaphylaxie

L'anaphylaxie peut engager le pronostic vital.

Des réactions d'hypersensibilité ont été observées chez des patients ayant connu ces mêmes réactions avec d'autres antagonistes sélectifs des récepteurs 5-HT3.

Affections du système nerveux

Très fréquent : Céphalées

Peu fréquent : Crises convulsives, troubles des mouvements (dont réactions extrapyramidales de type

réactions dystoniques, troubles oculomoteurs à type de crise aiguë avec apraxie du regard

[crise d'oculogyre] et dyskinésies, mais sans aucune séquelle clinique permanente

démontrable)

Rare : Sensations vertigineuses, principalement en cas d'administration IV rapide

Affections oculaires

Rare : Troubles visuels transitoires (vision floue, par exemple), principalement en cas d'administration IV

Très rare : Cécité transitoire, principalement en cas d'administration IV

Dans la majorité des cas signalés, la cécité a régressé en l'espace de 20 minutes. La plupart des patients concernés étaient traités par des agents de chimiothérapie, notamment le cisplatine. Dans certains des cas signalés, la cause de la cécité transitoire était d'origine corticale.

Affections cardiaques

Peu fréquent : Arythmies, douleur thoracique avec ou sans sous-décalage du segment ST, bradycardie

Rare : Allongement de l'intervalle QTc (dont torsades de pointes)

Affections vasculaires

Fréquent : Sensation de chaleur ou bouffées vasomotrices

Peu fréquent : Hypotension

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent : Hoquet

Affections gastro-intestinales

Fréquent : Constipation

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent : Augmentations asymptomatiques des paramètres du bilan hépatique

Ces effets indésirables se sont généralement produits chez des patients qui recevaient une chimiothérapie à base de cisplatine.

Affections de la peau et du tissus sous-cutané

Très rare : Éruption cutanée toxique, dont: nécrolyse épidermique toxique

Enfants et adolescents

Chez les enfants et les adolescents, le profil des effets indésirables a été comparable à celui observé chez les adultes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration.

Surdosage (début page)

Signes et symptômes

L'expérience liée au surdosage de l'ondansétron est limitée. Dans la majorité des cas, les symptômes ont été similaires à ceux déjà décrits chez les patients recevant les doses recommandées. Les manifestations décrites comprennent des troubles visuels, constipation sévère, hypotension et un malaise vaso-vagal avec bloc AV transitoire du deuxième degré.

L'ondansétron entraîne un allongement de l'intervalle QT dépendant de la dose. Une surveillance de l'ECG est recommandée en cas de surdosage.

Des cas concordant avec un syndrome sérotoninergique ont été signalés chez de jeunes enfants à la suite d’un surdosage oral.

Traitement

Il n'existe aucun antidote spécifique à l'ondansétron ; par conséquent, en cas de surdosage suspecté, un traitement symptomatique et de soutien devra être administré selon les besoins.

Pour le reste, la prise en charge se fera en fonction des indications cliniques ou selon les recommandations des centres anti-poison du pays, le cas échéant.

L'utilisation d'ipécacuanha pour traiter le surdosage de l'ondansétron n'est pas recommandée car il est improbable que les patients répondent à ce produit en raison de l'action anti-émétique de l'ondansétron lui-même.

Propriétés pharmacodynamiques (début page)

Classe pharmacothérapeutique : antagonistes des récepteurs 5-HT3 de la sérotonine

Code ATC : A04A A01

Mécanisme d'action

L'ondansétron est un antagoniste compétitif, hautement sélectif, des récepteurs 5-HT3.

Son mécanisme d'action pharmacologique précis dans le cadre du contrôle des nausées, haut-le-cœur et vomissements chez l'être humain n'a pas été élucidé à ce jour.

Les études effectuées chez l'animal montrent que la chimiothérapie cytotoxique et la radiothérapie provoquent toutes deux une libération de 5-hydroxytryptamine (5-HT, sérotonine) dans l'intestin grêle. La 5-HT stimule les récepteurs 5-HT3 au niveau des neurones de la périphérie (fibres viscéro- afférentes du nerf vague) et du système nerveux central (aréa postréma), ce qui a pour effet d'induire des haut-le-cœur. L'ondansétron antagonise l'effet de la 5-HT directement au niveau des récepteurs 5- HT3, inhibant ainsi le mécanisme biochimique/pharmacologique conduisant aux vomissements.

Efficacité et sécurité cliniques

Lors d'une étude de psychopharmacologie menée chez des sujets humains, l'ondansétron n'a présenté aucun effet sédatif.

Allongement de l'intervalle QT

L'effet de l'ondansétron sur l'intervalle QT a été évalué dans le cadre d'une étude croisée, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo et comparateur actif (moxifloxacine), menée chez 8 sujets sains adultes de sexe masculin et féminin. Des doses de 8 mg et 32 mg d'ondansétron ont été administrées en perfusion intraveineuse sur 15 minutes. À la plus haute dose testée (32 mg), l'allongement moyen maximal (limite supérieure de l'IC à 90 %) de l'intervalle QTcF (correction selon la formule de Fridericia) par comparaison avec le placebo, après correction en fonction des mesures initiales, a été de 19,6 ms (21,5 ms). À la dose testée inférieure (8 mg), l'allongement moyen maximal (limite supérieure de l'IC à 90 %) de l'intervalle QTcF (correction selon la formule de Fridericia) par comparaison avec le placebo, après correction en fonction des mesures initiales, a été de 5,8 ms (7,8 ms). Au cours de cette étude, aucun intervalle QTcF d'une durée supérieure à 480 ms ni aucun allongement de l'intervalle QTcF supérieur à 60 ms n'a été décelé. Aucune modification significative des intervalles PR et QRS n'a été observée sur l'électrocardiogramme.

Population pédiatrique

Nausées, haut-le-cœur et vomissements provoqués par la chimiothérapie :

L'efficacité de l'ondansétron pour le contrôle des nausées et vomissements provoqués par la chimiothérapie a été évaluée dans le cadre d'une étude clinique randomisée en double aveugle menée chez 415 patients âgés de 1 à 18 ans (étude S3AB3006). Les jours de traitement, les patients ont reçu soit 5 mg/m2 d'ondansétron par voie intraveineuse et 4 mg d'ondansétron par voie orale 8 à 12 heures plus tard, soit 0,45 mg/kg de MC d'ondansétron par voie intraveineuse et un placebo oral 8 à 12 heures plus tard. Le jour de traitement associé aux symptômes les plus violents, un contrôle anti-émétique complet a été obtenu dans 49 % des cas (5 mg/m2 IV et 4 mg d'ondansétron oral) contre 41 % (0,45 mg/kg IV et placebo oral). Après la chimiothérapie, les deux groupes ont reçu 4 mg d'ondansétron en solution deux fois par jour pendant trois jours. Aucune différence n'a été notée entre les deux groupes de traitement s'agissant de l'incidence globale ou de la nature des effets indésirables observés.

Lors d'une étude clinique randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo (étude S3AB4003), menée chez 438 patients âgés de 1 à 17 ans, le jour de traitement associé aux symptômes les plus violents, un contrôle anti-émétique complet a été obtenu chez :

• 73 % des patients ayant reçu une dose intraveineuse de 5 mg/m2 d'ondansétron et 2 à 4 mg de dexaméthasone par voie orale ;

• 71 % des patients ayant reçu 8 mg d'ondansétron en solution et 2 à 4 mg de dexaméthasone par voie orale les jours de traitement.

Après la chimiothérapie, les deux groupes ont reçu 4 mg d'ondansétron en sirop deux fois par jour pendant 2 jours. Aucune différence n'a été notée entre les deux groupes de traitement s'agissant de l'incidence globale ou de la nature des effets indésirables.

L'efficacité de l'ondansétron a été évaluée chez 75 enfants âgés de 6 à 48 mois dans le cadre d'une étude en ouvert, sans comparateur, avec groupe unique (étude S3A40320). Tous les enfants ont reçu trois doses de 0,15 mg/kg d'ondansétron par voie intraveineuse, administrées 30 minutes avant le début de la chimiothérapie puis 4 et 8 heures après la première dose. Un contrôle anti-émétique complet a été obtenu chez 56 % des patients.

Une autre étude en ouvert, sans comparateur, avec groupe unique (étude S3A239) a évalué l'efficacité d'une dose intraveineuse de 0,15 mg/kg d'ondansétron suivie de deux doses orales de 4 mg d'ondansétron chez les enfants âgés de < 12 ans et de 8 mg chez les enfants âgés de ≥ 12 ans (nombre total d'enfants, n = 28). Un contrôle anti-émétique complet a été obtenu chez 42 % des patients.

Prévention des nausées et vomissements postopératoires

L'efficacité d'une dose unique d'ondansétron pour la prévention des nausées et vomissements postopératoires a été évaluée dans le cadre d'une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, chez 670 enfants âgés de 1 à 24 mois (âge post-conceptionnel ≥ 44 semaines, poids ≥ 3 kg). Les sujets recrutés devaient faire l'objet d'une intervention chirurgicale non urgente programmée sous anesthésie générale et présentaient un score ASA ≤ III. Une dose unique de 0,1 mg/kg d'ondansétron a été administrée dans les cinq minutes suivant l'induction de l'anesthésie. La proportion de sujets ayant connu au moins un épisode émétique au cours des 24 heures de la période d'évaluation (population en ITT) a été plus importante parmi les patients sous placebo que parmi ceux ayant reçu l'ondansétron (28 % contre 11 %, p < 0,0001).

Quatre études en double aveugle, contrôlées contre placebo, ont été menées chez 1 469 patients de sexe masculin et féminin (âgés de 2 à 12 ans) soumis à une anesthésie générale. Les patients ont été randomisés en vue de recevoir soit une dose intraveineuse unique d'ondansétron (0,1 mg/kg pour les patients pédiatriques pesant 40 kg ou moins, 4 mg pour les patients pédiatriques pesant plus de 40 kg ; nombre de patients = 735) soit un placebo (nombre de patients = 734). Le médicament de l'étude a été administré sur au moins 30 secondes, juste avant ou après l'induction de l'anesthésie. L'ondansétron a été significativement plus efficace que le placebo pour prévenir les nausées et vomissements. Les résultats de ces études sont résumés dans le tableau 3.

Tableau 3 : prévention et traitement des nausées et vomissements postopératoires chez les patients pédiatriques – réponse au traitement sur une période de 24 heures

Étude | Critère d'évaluation | % sous ondansétron | % sous placebo | Valeur dep
S3A380 | RC | 68 | 39 | ≤ 0,001
S3GT09 | RC | 61 | 35 | ≤ 0,001
S3A381 | RC | 53 | 17 | ≤ 0,001
S3GT11 | Absence de nausée | 64 | 51 | 0,004
S3GT11 | Absence de vomissement | 60 | 47 | 0,004

RC = pas d'épisodes émétiques, de soins en urgence ni d'arrêt de l'étude

Propriétés pharmacocinétiques (début page)

Valeurs moyennes des paramètres pharmacocinétiques :

| 8 mg par voie orale | 8 mg par voie IV
Délai d'obtention de la concentration plasmatique maximale (tmax) : | 1,6 h | 0,12 h
Demi-vie d'élimination (t½) : | environ 3 h | environ 3 h
| (jusqu'à 5 h chez les patients âgés)

Absorption

Chez les sujets sains de sexe masculin, après administration unique d'un comprimé de 8 mg, la biodisponibilité moyenne est d'environ 55 % à 60 %. Il n'existe pas de corrélation directe entre la concentration plasmatique et l'effet anti-émétique.

Distribution

Le taux de liaison avec les protéines plasmatiques (in vitro) est de 70 % à 76 %.

Biotransformation

L'ondansétron est métabolisé par plusieurs isoenzymes hépatiques du cytochrome P450 : CYP3A4,

CYP2D6 et CYP1A2. Le déficit en enzyme CYP2D6 (polymorphisme de la débrisoquine) n'a pas d'incidence sur la pharmacocinétique de l'ondansétron. Les propriétés pharmacocinétiques de l'ondansétron restent inchangées en cas d'administration répétée.

Élimination

L'ondansétron est principalement éliminé via le métabolisme hépatique. Les métabolites sont excrétés dans les urines et les selles.

Populations particulières

Population pédiatrique (âge de 1 mois à 17 ans)

Chez les patients pédiatriques âgés de 1 à 4 mois (n = 19) soumis à une intervention chirurgicale, la clairance normalisée en fonction du poids a été environ 30 % plus lente que chez les patients âgés de 5 à 24 mois (n = 22) mais comparable à celle observée chez les patients âgés de 3 à 12 ans. Chez les patients âgés de 1 à 4 mois, la demi-vie mesurée a été en moyenne de 6,7 heures, contre 2,9 heures chez les patients âgés de 5 à 24 mois et de 3 à 12 ans. Les différences notées au niveau des paramètres pharmacocinétiques chez les patients âgés de 1 à 4 mois peuvent s'expliquer en partie par le pourcentage plus élevé d'eau corporelle totale chez les nouveau-nés et les nourrissons et par le volume de distribution plus important des médicaments hydrosolubles tels que l'ondansétron.

Chez les patients pédiatriques âgés de 3 à 12 ans soumis à une intervention chirurgicale non urgente sous anesthésie générale, les valeurs absolues de la clairance et du volume de distribution de l'ondansétron ont été plus faibles que chez les patients adultes. Les deux paramètres ont augmenté de façon linéaire en fonction du poids, jusqu'à atteindre un niveau proche de celui mesuré chez les jeunes adultes vers l'âge de 12 ans. Après normalisation en fonction de la masse corporelle, les valeurs de la clairance et du volume de distribution ont été similaires dans les différentes tranches d'âge. Le calcul de la dose en fonction du poids permet de compenser les fluctuations liées à l'âge et est un moyen efficace pour normaliser l'exposition systémique chez les patients pédiatriques.

Une analyse pharmacocinétique de population a été réalisée chez 428 sujets (patients atteints de cancer, patients admis en chirurgie et volontaires sains) âgés de 1 mois à 44 ans après administration intraveineuse d'ondansétron. D'après cette analyse, l'exposition systémique (ASC) à l'ondansétron après administration orale ou IV chez les sujets pédiatriques a été comparable à celle observée chez les adultes, sauf chez les nourrissons âgés de 1 à 4 mois. Le volume a été lié à l'âge et a été plus faible chez les adultes que chez les nourrissons et les enfants. La clairance a été liée au poids mais pas à l'âge, sauf chez les nourrissons âgés de 1 à 4 mois.

Il est difficile d'établir s'il existait une réduction supplémentaire de la clairance liée à l'âge chez les nourrissons de 1 à 4 mois ou s'il s'agissait simplement d'une variabilité inhérente due au faible nombre de sujets étudiés dans cette tranche d'âge. Dans la mesure où les patients âgés de moins de 6 mois ne recevront qu'une dose unique pour la prévention des nausées et vomissements postopératoires, il est improbable que la réduction de la clairance soit cliniquement pertinente.

Personnes âgées

Les premières études de phase I chez des volontaires sains âgés ont montré une légère réduction de la clairance liée à l'âge et une augmentation de la demi-vie de l'ondansétron. Cependant, en raison de l'importante variabilité interpersonnelle, le recoupement des paramètres pharmacocinétiques a été considérable entre les sujets jeunes (< 65 ans) et les sujets âgés (≥ 65 ans) et il n'a pas été observé de différences globales de sécurité ou d'efficacité, entre les patients jeunes et âgés atteints de cancer recrutés dans les essais cliniques sur les nausées et vomissements provoqués par la chimiothérapie, qui justifient de recommander une posologie différente chez les personnes âgées.

D'après une modélisation plus récente des concentrations plasmatiques de l'ondansétron et de la relation exposition-réponse, un effet plus marqué sur l'intervalle QTcF est anticipé chez les patients âgés de ≥ 75 ans par comparaison avec les jeunes adultes. Des recommandations posologiques spécifiques sont fournies pour les patients âgés de plus de 65 ans et de plus de 75 ans en cas d'administration intraveineuse.

Insuffisance rénale

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine de 15 à 60 mL/min), la clairance systémique et le volume de distribution sont réduits après administration intraveineuse d’ondansétron, ce qui entraîne une légère augmentation, cliniquement non significative, de la demi-vie d'élimination (5,4 heures). Une étude menée chez des patients atteints d'insuffisance rénale sévère nécessitant des hémodialyses régulières (mesures effectuées entre les dialyses) a montré que la pharmacocinétique de l'ondansétron était pour l'essentiel inchangée.

Insuffisance hépatique

Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère, la clairance systémique d’ondansétron est fortement réduite, associée à une demi-vie d'élimination prolongée (15 à 32 heures), et la biodisponibilité orale est proche de 100 % en raison du métabolisme pré-systémique réduit.

Données de sécurité préclinique (début page)

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en administration répétée, génotoxicité et cancérogenèse n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

L'ondansétron et ses métabolites s'accumulent dans le lait maternel des rates avec un ratio lait/plasma de 5,2/1.

Une étude sur des canaux ioniques cardiaques humains clonés a montré que l'ondansétron est susceptible d'affecter la repolarisation cardiaque en bloquant les canaux potassiques hERG.

Lors d'une étude approfondie sur l'intervalle QT chez des sujets sains, un allongement de l'intervalle QT dépendant de la dose a été observé.

DONNÉES PHARMACEUTIQUES (début page)

1. Liste des excipients

Mannitol

Sorbitol

Crospovidone (type A) Silice colloïdale anhydre Cellulose microcristalline Crospovidone (type B) Aspartame

Arôme de fraise

Stéaryl fumarate de sodium

Stéarate de magnésium

2. Incompatibilités

Sans objet.

3. Durée de conservation

3 ans

4. Précautions particulières de conservation

À conserver à une température inférieure à 30°C.

5. Nature et contenu de l’emballage extérieur

Plaquette composée de deux feuilles d’aluminium.

Présentation : 6 comprimés orodispersibles

6. Précautions particulières d’élimination

Pas d’exigences particulières.

TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

DENK PHARMA GmbH & Co. KG Prinzregentenstr. 79

81675 München

Allemagne

NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ EN ALLEMAGNE

On.setron-Denk 4 mg ODT: 68302.00.00

On.setron-Denk 8 mg ODT: 68303.00.00

DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION EN ALLEMAGNE

27.8.2010

DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

05/2016

CONDITION DE DISPENSATION

Médicament délivré sur ordonnance uniquement (Liste I).