### m-amoxiclav 400/57 PPS

Amoxicilline 400mg + Acide clavulanique 57mg

FORME ET PRESENTATION (début page)

Poudre granuleuse blanc cassé ayant une suspension de couleur orange après reconstitution.

COMPOSITION (début page)

Chaque 5 ml de suspension reconstituée contient :

- Amoxicilline Trihydrate BP, Équivalent d’Amoxicilline 400mg
- Clavulanate de potassium dilué BP, Équivalent d’Acide clavulanique 57mg
- Couleur : Jaune soleil FCF

LISTE DES EXCIPIENTS (début page)

Acide Succinique, Couleur Jaune Soleil (FCF), Arôme Vanille IH (Poudre), Gomme Xanthane, Saccharose, Aspartame, Colloïdale Anhydre, Arôme Orange IH (Poudre), Arôme Menthe Poivrée IH (Poudre), Hypromellose BP (50CPS), Arôme Ananas IH (Poudre).

EXCIPIENTS A EFFET NOTOIRE

Saccharose, Aspartame, colorant jaune soleil FCF

INDICATIONS (début page)

m-amoxiclav 400/57 est indiqué pour le traitement des infections suivantes :

- Sinusite bactérienne aiguë (diagnostiquée de façon appropriée)
- Otite moyenne aiguë
- Exacerbations aiguës de la bronchite chronique (diagnostic de façon appropriée)
- Pneumonie communautaire acquise
- Cystite
- Pyélonéphrite
- Infections de la peau et des tissus mous, en particulier cellulite, morsures d'animaux, abcès dentaires graves avec propagation de cellulite.
- Infections ostéo- articulaires, en particulier ostéomyélite.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION (début page)

La posologie dépend de l'âge, du poids et de la fonction rénale du patient ainsi que de la gravité de l'infection.

La durée du traitement dépendra de la réponse du patient au traitement. Le traitement ne doit pas être prolongé au-delà de 14 jours sans avis médical

Les doses sont exprimées dans l'ensemble en quantité d’amoxicilline/acide clavulanique, sauf lorsque les doses sont indiquées par référence à un constituant individuel.

Les adultes et les enfants ≥ 40 kg doivent être traités avec les formulations adultes de m-amoxiclav.

Pour les Enfants < 40 kg :

La posologie quotidienne habituelle recommandée est de :

- Dosage plus faible dans les infections légères à modérées : 25 mg/3,6 mg/kg/jour à 45 mg/6,4 mg/kg/jour, à administrer en deux doses ;
- Dosage plus élevé pour le traitement des infections plus graves : 45 mg/6,4 mg/kg/jour à 70 mg/10 mg/kg/jour administrés en deux ou trois doses fractionnées.

La dose en ml à administrer au patient en deux fois par jour peut également être calculée à l'aide de la formule ci-dessous :

La dose (ml) administrée deux fois par jour = (dose d'amoxicilline recommandée (mg/kg/j) * x poids)/amoxicilline reconstituée en suspension (mg/ml) * x 2 (doses fractionnées)

* Seul le composant amoxicilline est requis pour ce calcul.

Nourrissons ayant une fonction rénale immature :

Pour les enfants ayant une fonction rénale immature, l’amoxicilline/acide clavulanique suspension orale n'est pas recommandé.

Insuffisance rénale

Pour les enfants ayant un DFG > 30 ml/min, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire. Pour les enfants dont le DFG est < 30 ml/min, la suspension orale d’amoxicilline/acide clavulanique n'est pas recommandée.

Insuffisance hépatique

Usage avec prudence ; surveiller la fonction hépatique à intervalles réguliers.

Mode d'administration

m-amoxiclav 400/57 est destiné à une administration orale.

Administrer ce médicament au début d'un repas pour minimiser les risques d'intolérance gastro-intestinale et optimiser l'absorption de l'amoxicilline/acide clavulanique.

Agiter pour détacher la poudre, ajouter de l'eau comme indiqué, retourner et agiter.

Agiter le flacon avant chaque utilisation.

CONTRE-INDICATIONS (début page)

- • Hypersensibilité aux substances actives, aux pénicillines ou à l'un des excipients
- • Antécédents de réaction d'hypersensibilité immédiate grave (par exemple, anaphylaxie) à un autre bêta-lactamine (par exemple, céphalosporine, carbapénème ou monobactame).
- • Antécédents d'ictère/insuffisance hépatique dus à l'amoxicilline/acide clavulanique.
- • Phénylcétonurie, due à la présence d'aspartame

MISES EN GARDE / PRECAUTIONS D’EMPLOI (début page)

Avant d'initier un traitement par amoxicilline/acide clavulanique, un interrogatoire approfondi est nécessaire afin de rechercher les antécédents de réactions d'hypersensibilité aux pénicillines, céphalosporines ou autres bêta-lactamines.

Des réactions d'hypersensibilité sévères et parfois fatales (y compris des réactions anaphylactiques et des réactions indésirables cutanées graves) ont été rapportées chez des patients traités par pénicillines. Ces réactions sont plus susceptibles de survenir chez les personnes ayant des antécédents d'hypersensibilité à la pénicilline et chez les personnes atopiques. La survenue de toute manifestation allergique impose l’arrêt du traitement par amoxicilline/acide clavulanique et la mise en œuvre d’un traitement alternatif approprié.

En cas d’infection avérée par des organismes sensibles à l'amoxicilline, il conviendra d’envisager de remplacer l'association amoxicilline/acide clavulanique par l'amoxicilline conformément aux recommandations officielles.

Cette formulation de m-amoxiclav peut ne pas convenir lorsqu'il existe un risque important que les agents pathogènes escomptés soient résistants aux bêta-lactamines sans médiation par les bêta-lactamases sensibles à l'inhibition par l'acide clavulanique. Cette formulation ne doit pas être utilisée pour traiter la S. pneumoniae résistante à la pénicilline.

Des convulsions peuvent survenir chez les patients présentant une insuffisance rénale ou chez les patients recevant des doses élevées.

L'association amoxicilline/acide clavulanique doit être évitée en cas de suspicion de mononucléose infectieuse car l'apparition d'une éruption morbilliforme a été associée à cette affection après l'utilisation d'amoxicilline.

L'utilisation concomitante d'allopurinol pendant le traitement par l'amoxicilline peut augmenter la probabilité de réactions allergiques cutanées. Une utilisation prolongée peut occasionnellement entraîner une prolifération d'organismes non sensibles.

L'apparition, au début du traitement, d'un érythème généralisé fébrile associé à une pustule peut être un symptôme de pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG). Cette réaction nécessite l'arrêt du traitement par l’association amoxicilline/acide clavulanique et contre-indique toute administration ultérieure d'amoxicilline chez le patient.

L’association amoxicilline/acide clavulanique doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des signes d'insuffisance hépatique.

Des événements hépatiques ont été rapportés principalement chez les hommes et les patients âgés et peuvent être associés à un traitement prolongé. Ces événements ont été très rarement rapportés chez les enfants. Dans toutes les populations, les signes et symptômes surviennent généralement pendant ou peu après le traitement, mais dans certains cas, ils peuvent ne devenir apparents que plusieurs semaines après l'arrêt du traitement. Ils sont généralement réversibles. Les manifestations hépatiques peuvent être graves et, dans des circonstances extrêmement rares, des décès ont été rapportés. Ces cas sont presque toujours survenus chez des patients présentant une maladie sous-jacente grave ou prenant des médicaments concomitants connus pour avoir un potentiel d'effets hépatiques.

Des colites associées aux antibiotiques ont été observées avec presque tous les agents antibactériens, y compris l'amoxicilline, et leur gravité peut varier de légère à menaçant le pronostic vital. Il est donc important d'envisager ce diagnostic chez les patients qui présentent une diarrhée pendant ou après l'administration d'un antibiotique. En cas de survenue de colite associée aux antibiotiques, il convient d'arrêter immédiatement l'association amoxicilline/acide clavulanique, de consulter un médecin et d'instaurer un traitement approprié. Les médicaments antipéristaltiques sont contre-indiqués dans cette situation.

Une évaluation périodique des fonctions des systèmes organiques, y compris les fonctions rénale, hépatique et hématopoïétique, est recommandée pendant un traitement prolongé.

Un allongement du temps de prothrombine a été rarement rapporté chez des patients recevant de l'amoxicilline/acide clavulanique. Une surveillance appropriée doit être entreprise en cas de prescription concomitante d'anticoagulants. Des ajustements de la dose d'anticoagulants oraux peuvent être nécessaires pour maintenir le niveau souhaité d'anticoagulation.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, la dose doit être ajustée en fonction du degré de l'insuffisance.

Chez les patients ayant un débit urinaire réduit, une cristallurie a été observée très rarement, principalement lors d'un traitement parentéral. Lors de l'administration de doses élevées d'amoxicilline, il est conseillé de maintenir un apport hydrique et un débit urinaire adéquats afin de réduire le risque de cristallurie à l'amoxicilline. Chez les patients porteurs de sondes vésicales, il convient de contrôler régulièrement la perméabilité de la sonde.

Pendant le traitement par amoxicilline, il convient d'utiliser des méthodes enzymatiques à base de glucose oxydase lors de la recherche de glucose dans les urines, car des résultats faussement positifs peuvent être obtenus avec des méthodes non enzymatiques. La présence d'acide clavulanique dans l’association amoxicilline/acide clavulanique peut entraîner une liaison non spécifique des IgG et de l'albumine sur les membranes des globules rouges, ce qui conduit à un test de Coombs faussement positif.

Des rapports ont fait état de résultats positifs du test d’épreuve immuno-enzymatique (EIA) Aspergillus Platelia du laboratoires Bio-Rad chez des patients recevant de l'amoxicilline/acide clavulanique qui se sont ensuite révélés exempts d'infection à Aspergillus. Des réactions croisées avec des polysaccharides et des polyfuranoses non-Aspergillus avec le test EIA Aspergillus Platelia du Laboratoire Bio-Rad ont été signalées. Par conséquent, les résultats positifs du test chez les patients recevant de l'amoxicilline/acide clavulanique doivent être interprétés avec prudence et confirmés par d'autres méthodes de diagnostic.

m-amoxiclav 400mg/57mg/5ml contient du Saccharose : Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au fructose, de malabsorption du glucose-galactose ou d'insuffisance en sucrase-isomaltase ne doivent pas prendre ce médicament, car peut être nocif pour les dents.

m-amoxiclav 400mg/57mg/5ml contient de l’aspartame : L'aspartame est hydrolysé dans le tractus gastro-intestinal lorsqu'il est ingéré par voie orale. L'un des principaux produits de son hydrolyse est la phénylalanine. Il peut être nocif si vous êtes atteint de phénylcétonurie (PCU), une maladie génétique rare dans laquelle la phénylalanine s'accumule parce que le corps ne peut pas l'éliminer correctement. On ne dispose pas de données non cliniques ni cliniques pour évaluer l'utilisation de l'aspartame chez les nourrissons âgés de moins de 12 semaines.

m-amoxiclav 400mg/57mg/5ml contient un colorant azoïque, la couleur jaune soleil FCF et qui peut provoquer une réaction allergique.

INTERACTIONS (début page)

Anticoagulants oraux

Les anticoagulants oraux et les antibiotiques de la famille des pénicillines ont été largement utilisés dans la pratique sans qu'aucune interaction n'ait été signalée. Cependant, on trouve dans la littérature des cas d'augmentation de l’INR chez des patients maintenus sous acénocoumarol ou warfarine et auxquels on a prescrit un traitement par amoxicilline. Si une co-administration est nécessaire, le temps de prothrombine ou l’INR doivent être soigneusement surveillés lors de l'ajout ou du retrait de l'amoxicilline. De plus, des ajustements de la dose des anticoagulants oraux peuvent être nécessaires.

Méthotrexate

Les pénicillines peuvent réduire l'excrétion du méthotrexate, entraînant une augmentation potentielle de la toxicité.

Probénécide

L'utilisation concomitante de probénécide n'est pas recommandée. Le probénécide diminue la sécrétion tubulaire rénale de l'amoxicilline. L'utilisation concomitante de probénécide peut entraîner une augmentation et une prolongation des taux sanguins d'amoxicilline mais pas de l'acide clavulanique.

Mycophénolate mofétil

Chez les patients recevant du mycophénolate mofétil, une réduction de la concentration résiduelles du métabolite actif, l'acide mycophénolique (MPA), d'environ 50 % a été rapportée dans les jours qui suivent le début du traitement oral associant l'amoxicilline et l’acide clavulanique. Le changement de concentration résiduelle n'implique pas forcément de modification dans l'exposition globale au MPA. Par conséquent, une modification de la dose de mycophénolate mofétil ne devrait normalement pas être nécessaire en l'absence de signes cliniques de dysfonctionnement du greffon. Cependant, une surveillance clinique étroite doit être effectuée pendant l'administration de l’association et peu après la fin de l'antibiothérapie.

CONDUITE ET UTILISATION DE MACHINES (début page)

Aucune étude sur les effets sur l'aptitude à conduire et à utiliser des machines n'a été réalisée. Cependant, des effets indésirables peuvent survenir (par exemple, réactions allergiques, vertiges, convulsions), ce qui peut influencer l'aptitude à conduire et à utiliser des machines.

GROSSESSE ET ALLAITEMENT (début page)

Grossesse

Les études chez l'animal n'indiquent pas d'effets nocifs directs ou indirects en ce qui concerne la grossesse, le développement embryonnaire/fœtal, l’accouchement ou le développement postnatal. Les données limitées sur l'utilisation de l'amoxicilline/acide clavulanique pendant la grossesse chez la femme enceinte n'indiquent pas une augmentation du risque de malformations congénitales. Dans une seule étude menée chez des femmes présentant une rupture prématurée de la membrane fœtale, il a été rapporté que le traitement prophylactique par l'amoxicilline/acide clavulanique peut être associé à un risque accru d'entérocolite nécrosante chez les nouveau-nés. L'utilisation de ce médicament doit être évitée pendant la grossesse, sauf si elle est jugée essentielle par le médecin.

Allaitement

Les deux substances sont excrétées dans le lait maternel (on ne connaît pas les effets de l'acide clavulanique sur le nourrisson allaité). Par conséquent, des diarrhées et des infections fongiques des muqueuses sont possibles chez le nourrisson allaité, de sorte que l'allaitement peut devoir être interrompu. La possibilité d'une sensibilisation doit être prise en compte. L'amoxicilline/acide clavulanique ne doit être utilisée pendant l'allaitement qu'après évaluation du rapport bénéfice/risque par le médecin traitant.

Fertilité

Il n'existe pas de données sur les effets de l'amoxicilline sur la fertilité chez l'homme. Les études de reproduction chez l'animal n'ont montré aucun effet tératogène sur la fertilité.

SURDOSAGE (début page)

Symptômes et signes de surdosage

Des symptômes gastro-intestinaux et une perturbation de l'équilibre hydro-électrolytique peuvent être observés. Une cristallurie à l’amoxicilline, conduisant dans certains cas à une insuffisance rénale, a été observée. Des convulsions peuvent survenir chez les patients dont la fonction rénale est altérée ou chez ceux qui reçoivent des doses élevées. Une précipitation de l'amoxicilline a été constatée dans les sondes vésicales, en particulier après administration intraveineuse de doses importantes. Il convient de contrôler régulièrement la perméabilité de la sonde.

Traitement de l'intoxication

Les symptômes gastro-intestinaux peuvent être traités de manière symptomatique, en veillant à l'équilibre hydro-électrolytiques. L'amoxicilline/acide clavulanique peut être éliminé de la circulation par hémodialyse.

EFFETS INDESIRABLES (début page)

Fréquent : Candidose cutanéo-muqueuse, Diarrhées, Nausées, Vomissements.

Fréquence indéterminée : Prolifération d'organismes non sensibles, Agranulocytose réversible, Anémie hémolytique, prolongation du temps de saignement et du temps de prothrombine, Œdème angioneurotique, Anaphylaxie, Maladie sérique, Vascularite d'hypersensibilité, Méningite aseptique, Convulsions, Hyperactivité réversible, Glossophytie, colite associée aux antibiotiques, décoloration des dents, hépatite, ictère cholestatique, Syndrome de Stevens-Johnson, Nécrolyse épidermique toxique, Dermatite exfoliative bulleuse, pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), Réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), Cristallurie, Néphrite interstitielle.

Peu fréquent : Étourdissements, Maux de tête, Indigestion, Augmentation des taux d'AST et/ou d'ALT, Éruption cutanée, Prurit, Urticaire.

Rare : Leucopénie réversible (y compris neutropénie), Thrombocytopénie, Érythème polymorphe.

Propriétés pharmacodynamiques (début page)

Groupe pharmacothérapeutique : Associations de pénicillines, y compris les inhibiteurs de la bêta-lactamase ;

Code ATC : J01CR02.

Mécanisme d'action

L'amoxicilline est une pénicilline semi-synthétique (antibiotique de la famille des bêta-lactamines) qui inhibe une ou plusieurs enzymes (souvent appelées protéines liant la pénicilline ou PLP) de la voie de biosynthèse du peptidoglycane bactérien, qui est un composant structurel intégral de la paroi cellulaire bactérienne. L'inhibition de la synthèse du peptidoglycane entraîne un affaiblissement de la paroi cellulaire, qui est généralement suivi de la lyse et de la mort cellulaire. L'amoxicilline est susceptible d'être dégradée par les bêta-lactamases produites par les bactéries résistantes et, par conséquent, le spectre d'activité de l'amoxicilline seule n'inclut pas les organismes qui produisent ces enzymes. L'acide clavulanique est une bêta-lactamine structurellement liée aux pénicillines. Il inhibe certaines enzymes bêta-lactamases, empêchant ainsi l'inactivation de l'amoxicilline. L'acide clavulanique seul n'exerce pas d'effet antibactérien cliniquement utile.

Relation pharmacocinétique/pharmacodynamique

Le temps au-dessus de la concentration minimale inhibitrice (T>CMI) est considéré comme le paramètre majeur de l'efficacité de l'amoxicilline.

Mécanismes de résistance

Les deux principaux mécanismes de résistance à l'amoxicilline/acide clavulanique sont :

- Inactivation par les bêta-lactamases bactériennes qui ne sont pas elles-mêmes inhibées par l'acide clavulanique, y compris les classes B, C et D.
- Altération des PLP, qui réduit l'affinité de l'agent antibactérien pour la cible.

L'imperméabilité des bactéries ou les mécanismes des pompes à efflux peuvent causer ou contribuer à la résistance bactérienne, en particulier chez les bactéries Gram-négatives.

Valeurs critiques

Les concentrations critiques pour l'amoxicilline/acide clavulanique dérivent de l'EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing).

La prévalence de la résistance peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces et il est souhaitable de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, en particulier pour le traitement des infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d'obtenir un avis spécialisé lorsque l'intérêt du médicament dans certains types d'infections peut être mis en cause du fait du niveau de la prévalence de la résistance locale.

Propriétés pharmacocinétiques (début page)

Absorption

L'amoxicilline et l'acide clavulanique, sont entièrement dissociés en solution aqueuse à pH physiologique. Les deux composants sont rapidement et bien absorbés par la voie d'administration orale. Après administration orale, l'amoxicilline et l'acide clavulanique sont biodisponibles à environ 70 %. Les profils plasmatiques des deux composants sont similaires et le temps jusqu'au pic de concentration plasmatique (Tmax) est dans chaque cas d'environ une heure.

Les concentrations sériques d'amoxicilline et d'acide clavulanique obtenues avec l'amoxicilline/acide clavulanique sont similaires à celles produites par l'administration orale de doses équivalentes d'amoxicilline ou d'acide clavulanique seul.

Distribution

Environ 25 % de l'acide clavulanique et 18 % de l'amoxicilline plasmatique total sont liés aux protéines. Le volume apparent de distribution est d'environ 0.3-0.4 l/kg pour l'amoxicilline et d'environ 0.2 l/kg pour l'acide clavulanique.

Après administration intraveineuse, l'amoxicilline et l'acide clavulanique ont été retrouvés dans la vésicule biliaire, le tissu abdominal, la peau, la graisse, les tissus musculaires, les liquides synoviaux et péritonéaux, la bile et le pus. L'amoxicilline ne se distribue pas de manière adéquate dans le liquide céphalo-rachidien.

D'après les études sur les animaux, il n'y a pas de preuve de rétention tissulaire significative du matériel dérivé du médicament pour l'un ou l'autre des composants. L'amoxicilline, comme la plupart des pénicillines, peut être détectée dans le lait maternel. Des traces d'acide clavulanique peuvent également être détectées dans le lait maternel. Il a été démontré que l'amoxicilline et l'acide clavulanique traversent la barrière placentaire.

Biotransformation

L'amoxicilline est partiellement excrétée dans l'urine sous forme d'acide pénicilloïque inactif en quantités équivalentes à 10 à 25 % de la dose initiale. L'acide clavulanique est largement métabolisé chez l'homme et éliminé dans les urines et les fèces, ainsi que sous forme de dioxyde de carbone dans l'air expiré.

Élimination

La principale voie d'élimination de l'amoxicilline est le rein, alors que pour l'acide clavulanique, elle se fait par des mécanismes à la fois rénaux et non rénaux. L'amoxicilline/acide clavulanique a une demi-vie d'élimination moyenne d'environ une heure et une clairance totale moyenne d'environ 25l/h chez les sujets sains. Environ 60 à 70 % de l'amoxicilline et environ 40 à 65 % de l'acide clavulanique sont excrétés sous forme inchangée dans l'urine au cours des 6 premières heures après l'administration de comprimés uniques d’amoxicilline/acide clavulanique 250 mg/125 mg ou 500 mg/125 mg. Diverses études ont montré que l'excrétion urinaire était de 50 à 85 % pour l'amoxicilline et de 27 à 60 % pour l'acide clavulanique sur une période de 24 heures. Dans le cas de l'acide clavulanique, la plus grande quantité de médicament est excrétée au cours des 2 premières heures après l'administration. L'utilisation concomitante de probénécide retarde l'excrétion de l'amoxicilline mais ne retarde pas l'excrétion rénale de l'acide clavulanique.

Âge

La demi-vie d'élimination de l'amoxicilline est similaire chez les enfants âgés de 3 mois à 2 ans environ et chez les enfants plus âgés et les adultes. Pour les très jeunes enfants (y compris les nouveau-nés prématurés) dans la première semaine de vie, l'intervalle d'administration ne doit pas dépasser deux fois par jour en raison de l'immaturité de la voie d'élimination rénale. Les patients âgés étant plus susceptibles de présenter une diminution de la fonction rénale, il convient d'être prudent dans le choix de la dose et il peut être utile de surveiller la fonction rénale.

Populations particulières

Sexe

Après administration orale d'amoxicilline/acide clavulanique à des sujets sains, hommes et femmes, le sexe n'a pas d'impact significatif sur la pharmacocinétique de l'amoxicilline ou de l'acide clavulanique.

Insuffisance rénale

La clairance sérique totale de l'amoxicilline/acide clavulanique diminue proportionnellement à la diminution de la fonction rénale. La réduction de la clairance du médicament est plus prononcée pour l'amoxicilline que pour l'acide clavulanique, car une plus grande proportion d'amoxicilline est excrétée par voie rénale. En cas d’insuffisance rénale, la dose doit donc être sélectionnée de manière à éviter une accumulation inutile d’amoxicilline tout en maintenant une concentration adéquate d’acide clavulanique.

Insuffisance hépatique

Les patients souffrant d'insuffisance hépatique doivent être traités avec prudence et leur fonction hépatique doit être contrôlée à intervalles réguliers.