### INSTACLOP 75

Bisulfate de clopidogrel USP

FORME PHARMACEUTIQUE (début page)

Comprimé

DOSAGE (début page)

Bisulfate de clopidogrel USP équivalent à Clopidogrel 75 mg

PRESENTATION (début page)

10 comprimés pélliculés dans un blister, 3 blisters dans un carton avec une notice d’utilisation.

MODE ET VOIE D’ADMINISTRATION (début page)

Voie orale.

Ce médicament peut être administré au cours ou en dehors des repas.

COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE EN PRINCIPES ACTIFS ET EN EXCIPIENTS (début page)

Composition :

Chaque comprimé pelliculé contient:

Bisulfate de clopidogrel USP équivalent à Clopidogrel ….……75 mg

Colorant : Oxyde de fer rouge & dioxyde de titane

Sr. No. | Ingrédients | Quantité par comprimé en mg | Raison pour inclusion
1 | Bisulfate de clopidogrel USP | 97,875* | Ingrédientactif
2 | Polyéthylène glycol 6000 USP/NF | 2,500 | Agent solubilisant
3 | Microcristalline cellulose BP | 27,625 | Diluant
4 | Hydroxypropyl cellulose substitué –Faible USP/NF | 15,00 | Désintégrant
5 | Mannitol BP | 100,00 | Diluant
6 | Silice colloïdale USP/NF | 2,000 | Glidant
7 | Stéaryle fumarate de sodium USPNF | 5,000 | Lubrifiant
8 | Wincoat WT – 1274 IH | 7,00 | Agent d’enrobage
9 | Instaglow IG-001 (blanc) IH | 0.500 | Agent d’enrobage
10 | Alcool isopropylique BP ** | q.s.p | Solvant pour agent d’enrobage
11 | Dichlorométhane BP ** | q.s.p | Solvant pour agent d’enrobage
12 | Eau purifiée # ** | q.s.p | Solvant pour solution de fixation

* Clopidogrel Bisulfate USP 97,875 mg est équivalent à clopidogrel 75 mg

# Eau purifiée se conforme aux spécifications IP/BP/USP/Ph. Eur./IH/Ph.Int.

** Solvants non présents dans le produit final

L’enrobageWincoat WT-1274 IH contient: hydroxypropyl-méthyl-cellulose, diéthyl phthalate, dioxyde de titane, talc, oxyde de fer rouge.

L’enrobageInstaglow IG-001 blanc contient: hypromellose, polyéthylène glycol, talc, glycérine.

BP : Pharmacopée Anglaise

USP : Pharmacopée des Etats Unis

USPNF : Pharmacopée des Etats Unis Formulaire National

IH : Interne

EFFETS NOTOIRES D'EXCIPIENTS (début page)

Alcool isopropylique :

L’alcool isopropylique est environ deux fois plus toxique que l’éthanol et ne doit, donc, pas être administré par voie orale. L’alcool isopropylique a aussi un goût désagréable. Les symptômes de la toxicité de l’alcool isopropylique sont similaires à ceux de l’éthanol sauf que l’alcool isopropylique n’a aucune action euphorique initiale et que la gastrite et les vomissements sont plus importants. Voir alcool. Une delta osmolalité peut être utile en tant que test de dépistage rapide pour identifier les patients à risque de complications de l’ingestion d’alcool isopropylique. La dose létale par voie orale est estimée à environ 120 à 250 ml, même si les symptômes toxiques peuvent être produits par 20 ml.

Dans l’industrie pharmaceutique, de l’alcool isopropylique peut être utilisé en petites quantités inoffensives, en fabrication de capsules ou de comprimés.

Mannitol:

La quantité de mannitol utilisée comme excipient est considérablement inférieure à celle utilisée en thérapeutique et est, donc, associée à une plus faible incidence d’effets indésirables. Toutefois, des réactions allergiques ou d’hypersensibilité peuvent se produire et aussi des troubles digestifs (diarrhée) lorsque le mannitol est utilisé comme excipient.

Dichlorométhane:

Le dichlorométhane doit être limité dans les produits pharmaceutiques en raison de leur toxicité inhérente. La PDE (exposition journalière admissible) est donnée au plus proche 0,1 mg / jour, les concentrations sont données au plus proche de 10 ppm.

Le dichlorométhane a des preuves limitées d’effet cancérigène.

INDICATIONS THERAPEUTIQUES (début page)

Prévention d’événements athérothrombotiques

Le clopidogrel est indiqué chez :

• Les patients adultes souffrant d’un infarctus du myocarde (de quelques jours à moins de 35 jours), d’un accident vasculaire cérébral ischémique (à partir de 7 jours et de moins de 6 mois) ou d’une maladie artérielle périphérique établie.

• Les patients adultes souffrant d’un syndrome coronarien aigu :

Syndrome coronarien aigu sans élévation du segment ST (angor instable ou infarctus du myocarde sans ondes Q), y compris les patients ayant subi une pose de stent après une intervention coronarienne percutanée, en association à l’acide acétylsalicylique (AAS).

Infarctus du myocarde aigu avec élévation du segment ST, en association à l’AAS chez les patients traités médicalement et éligibles à un traitement thrombolytique.

Prévention des événements athérothrombotiques et thromboemboliques dans la fibrillation auriculaire.

Les patients adultes souffrants de fibrillation auriculaire qui ont au moins un facteur de risque d’événements vasculaires, ne sont pas appropriés pour le traitement avec des antagonistes de la vitamine K (AVK) et qui présentent un risque de saignement faible, le clopidogrel est indiqué en association à l’AAS pour la prévention d’événements athérothrombotiques et thromboemboliques, y compris l’accident vasculaire cérébral.

POSOLOGIE (début page)

Adultes et personnes âgées

Le clopidogrel doit être administré en une dose unique journalière de 75 mg.

Chez les patients adultes souffrant d’un syndrome coronarien aigu:

Syndrome coronarien aigu sans élévation du segment ST (angor instable ou infarctus du myocarde sans ondes Q): le traitement par clopidogrel doit être initié avec une dose de charge unique de 300 mg, puis continué à 75 mg une fois par jour (avec de l’acide acétylsalicylique (AAS) 75 mg à 325 mg par jour). Comme des doses plus élevées d’AAS ont été associées à un risque plus élevé de saignement, il est recommandé que la dose d’AAS ne soit pas supérieure à 100 mg. La durée optimale du traitement n’a pas été formellement établie. Les données d’essai clinique soutiennent une utilisation jusqu’à 12 mois et le bénéfice maximum a été constaté à 3 mois.

Infarctus aigu du myocarde avec élévation du segment ST: le traitement par clopidogrel doit être initié par une dose de charge de 300 mg, associé ou non à un traitement thrombolytique, et poursuivi par une prise quotidienne d’un comprimé à 75 mg en association à l’AAS. Pour les patients de plus de 75 ans, le clopidogrel doit être initié sans dose de charge. Le traitement combiné doit être commencé le plus tôt possible après le début des symptômes et poursuivi pendant au moins quatre semaines. Le bénéfice de l’association clopidogrel et AAS au-delà de quatre semaines n’a pas été étudié dans ce contexte.

Chez les patients souffrants de fibrillation auriculaire, le clopidogrel doit être administré en une dose quotidienne unique de 75 mg. L’AAS (75 à 100 mg par jour) doit être initié et continué avec le clopidogrel.

En cas d’oubli d’une prise:

Si le patient s’en aperçoit moins de 12 heures après l’horaire prévu de la prise: le patient doit prendre la dose immédiatement puis prendre la dose suivante à l’heure habituelle.

Si le patient s’en aperçoit plus de 12 heures après l’horaire prévu: le patient doit prendre la dose suivante à l’heure habituelle et ne doit pas doubler la dose.

Population pédiatrique

Le clopidogrel ne doit pas être utilisé chez les enfants en raison de problèmes d’efficacité.

Insuffisance rénale

L’expérience thérapeutique est limitée chez les patients présentant une insuffisance rénale.

Insuffisance hépatique

L’expérience thérapeutique est limitée chez les patients présentant une maladie hépatique modérée susceptible d’entraîner une diathèse hémorragique.

CONTRE-INDICATIONS (début page)

- Hypersensibilité à la substance active; à l’huile de soja, à l’huile d’arachide ou à l’un des excipients.
- Insuffisance hépatique sévère
- Lésion hémorragique évolutive telle qu’un ulcère gastroduodénal ou une hémorragie intracrânienne.

PRECAUTIONS D’EMPLOI ET MISES EN GARDE (début page)

Mises en garde spéciales :

Saignements et troubles hématologiques

En raison du risque de saignement et d’effets indésirables hématologiques, la détermination de la Numération Formule Sanguine et/ou tout autre examen approprié doivent être rapidement envisagés chaque fois que des symptômes cliniques évocateurs de saignement surviennent pendant la durée du traitement.

Comme avec d’autres agents anti-plaquettaires, le clopidogrel doit être utilisé avec prudence chez les patients qui peuvent être à risque accru de saignement en raison d’un traumatisme, d’une chirurgie, ou d’autres conditions pathologiques et chez les patients recevant un traitement avec l’AAS, de l’héparine, des inhibiteurs de la glycoprotéine IIb/IIIa ou des anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS), y compris les inhibiteurs de la Cox-2 ou des inhibiteurs de recapture de la sérotonine (ISRS). Les patients doivent être suivis attentivement pour tout signe de saignement, y compris de saignement occulte, en particulier pendant les premières semaines de traitement et/ou après les procédures cardiaques invasives ou la chirurgie. L’administration concomitante de clopidogrel et d’anticoagulants oraux n’est pas recommandée car elle peut augmenter l’intensité des saignements.

Si un patient doit subir une chirurgie élective et qu’un effet antiplaquettaire n’est pas souhaité, le clopidogrel doit être interrompu 7 jours avant la chirurgie. Les patients doivent informer les médecins et les dentistes qu’ils prennent le clopidogrel avant un geste chirurgical programmé et avant la prise de tout nouveau médicament. Le clopidogrel allonge le temps de saignement et doit être utilisé avec prudence chez les patients qui présentent des lésions susceptibles de saigner (en particulier gastro-intestinales et intraoculaires).

Les patients doivent être informés que cela pourrait prendre plus de temps que d’habitude pour arrêter le saignement quand ils prennent le clopidogrel (pris seul ou en association avec l’AAS), et qu’ils doivent signaler tout saignement inhabituel (site ou durée) à leur médecin.

Purpura thrombocytopénique thrombotique (PTT)

Un Purpura Thrombocytopénique Thrombotique (PTT) a été très rarement rapporté suite à l’utilisation de clopidogrel, parfois après une courte exposition. Il se caractérise par une thrombopénie et une anémie hémolytique microangiopathique associées à des troubles neurologiques, une dysfonction rénale ou de la fièvre. Le PTT est une maladie potentiellement mortelle qui nécessite un traitement rapide incluant la plasmaphérèse.

Hémophilie acquise

Une hémophilie acquise a été signalée après l’utilisation du clopidogrel. En cas de prolongation confirmée du temps de céphaline activée (TCA) isolée, avec ou sans saignement, l’hémophilie acquise doit être prise en considération. Les patients ayant un diagnostic confirmé de l’hémophilie acquise doivent être gérés et traités par des spécialistes, et le clopidogrel doit être interrompu.

Accident vasculaire cérébral ischémique récent

Compte tenu de l’absence de données, le clopidogrel ne peut pas être recommandé dans les 7 premiers jours après un AVC ischémique aigu.

Cytochrome P450 2C19 (CYP2C19)

Le clopidogrel étant transformé en métabolite actif en partie par le CYP2C19, l’utilisation de médicaments qui inhibent l’activité de cette enzyme serait susceptible d’entraîner des niveaux de médicament réduit du métabolite actif du clopidogrel. La pertinence clinique de cette interaction est incertaine. Par précaution l’utilisation concomitante d’inhibiteurs du CYP2C19 forts ou modérés ne doit pas être encouragée.

Substrats du CYP2C8

La prudence est nécessaire chez les patients recevant un traitement concomitant par clopidogrel et un médicament substrat du CYP2C8.

Réactions croisées entre thienopyridines

Les patients doivent être évalués pour des antécédents d’hypersensibilité aux thiénopyridines (telles que le clopidogrel, la ticlopidine, le prasugrel) car la réactivité croisée entre les thiénopyridines a été rapportée.

Les thiénopyridines peuvent entraîner de légères réactions allergiques sévères tels que des éruptions cutanées, un œdème de Quincke, ou des réactions croisées hématologiques telles que la thrombocytopénie et la neutropénie. Les patients qui ont développé une réaction allergique précédente et/ou une réaction hématologique à une thiénopyridine peuvent avoir un risque accru de développer la même ou une autre réaction à une autre thiénopyridine. La surveillance des signes d’hypersensibilité chez les patients présentant une allergie connue à des thiénopyridines est conseillée.

Insuffisance rénale

L’expérience thérapeutique du clopidogrel est limitée chez les patients présentant une insuffisance rénale. Par conséquent, le clopidogrel doit être utilisé avec prudence chez ces patients.

Insuffisance hépatique

L’expérience thérapeutique est limitée chez les patients présentant une maladie hépatique modérée susceptible d’entraîner une diathèse hémorragique. Le clopidogrel sera donc utilisé avec prudence chez cette population.

INTERACTIONS AVEC D’AUTRES MEDICAMENTS (début page)

Anticoagulants oraux :

L'administration concomitante de clopidogrel et d'anticoagulants oraux n'est pas recommandée car elle peut augmenter l'intensité des saignements. Bien que l'administration de clopidogrel 75 mg/jour n'ait pas modifié la pharmacocinétique de la S-warfarine ou le rapport international normalisé (INR) chez les patients recevant un traitement à la warfarine à long terme, l'administration concomitante de clopidogrel et de warfarine augmente le risque de saignement en raison des effets indépendants sur l'hémostase.

Inhibiteurs de la glycoprotéine IIb/IIIa :

Le clopidogrel doit être utilisé avec prudence chez les patients traités par la glycoprotéine concomitante des inhibiteurs IIb / IIIa.

Acide acétylsalicylique (AAS) :

L’AAS n'a pas modifié l'inhibition exercée par le clopidogrel sur l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP, mais le clopidogrel a potentialisé l'effet de l'AAS sur l'agrégation plaquettaire induite par le collagène. Cependant, l'administration concomitante de 500 mg d'AAS deux fois par jour pendant une journée n'a pas augmenté de façon significative l'allongement du temps induit par la prise de clopidogrel saignement. Une interaction pharmacodynamique entre le clopidogrel et l'acide acétylsalicylique est possible, conduisant à un risque accru de saignement. Par conséquent, l'utilisation concomitante doit être faite avec prudence. Cependant, le clopidogrel et l'AAS ont été administrés en association pendant des durées allant jusqu'à un an.

Héparine:

Dans une étude chez des volontaires sains, il n'a été nécessaire de modifier la dose d'héparine et l'activité de l'héparine sur la coagulation n'a pas été altérée. L'administration concomitante d'héparine n'a eu aucun effet sur l'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par le clopidogrel. Une interaction pharmacodynamique entre le clopidogrel et l'héparine est possible, ce qui conduit à un risque accru de saignement. Alors, leur utilisation concomitante doit être entreprise avec prudence.

Thrombolytiques:

La sécurité de l'administration concomitante de clopidogrel, de thrombolytiques spécifiques fibrine ou non fibrine et d'héparine a été évaluée chez les patients présentant un infarctus du myocarde aigu. L'incidence des saignements cliniquement significatifs a été similaire à celle observée lorsque des agents thrombolytiques et d'héparine sont co-administrés avec de l'AAS.

AINS :

Dans une étude clinique chez des volontaires sains, l'administration concomitante de clopidogrel et naproxène augmente la fréquence des hémorragies digestives occultes. Cependant, en raison du manque d'études d'interactions avec d'autres AINS, il est actuellement difficile de voir s'il y a un risque accru de saignement gastro-intestinal avec tous les AINS. Par conséquent, les AINS, y compris les inhibiteurs de la Cox-2 et le clopidogrel doivent être co-administrés avec prudence.

Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS):

Puisque les ISRS affectent l'activation plaquettaire et augmentent le risque de saignement, l'administration concomitante de l'ISRS avec le clopidogrel doit être faite avec prudence.

Autre traitement concomitant:

Le clopidogrel étant transformé en métabolite actif en partie par le CYP2C19, l'utilisation de médicaments qui inhibent l'activité de cette enzyme serait susceptible d'entraîner des niveaux de médicament réduit du métabolite actif du clopidogrel. La pertinence clinique de cette interaction est incertaine. Par précaution, l'utilisation concomitante d'inhibiteurs du CYP2C19 forts ou modérés ne doit pas être encouragée. Les médicaments qui sont des inhibiteurs du CYP2C19 forts ou modérés comprennent, par exemple, l'oméprazole et l'ésoméprazole, la fluvoxamine, la fluoxétine, le moclobémide, levoriconazole, le fluconazole, la ticlopidine, la carbamazépineetl'éfavirenz.

Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP):

L’administration de 80 mg d’oméprazole en une prise par jour, soit en meme temps que le clopidogrel, soit à 12 heures d’intervalle, a diminué l'exposition du métabolite actif de 45% (dose de charge) et de 40 % (dose d'entretien). La diminution a été associée à une réduction de 39 % (dose de charge) et de 21% (dose d'entretien) de l'inhibition de l'agrégation plaquettaire. L'ésoméprazole devrait donner une interaction similaire avec le clopidogrel. Des données contradictoires sur les conséquences cliniques de cette interaction pharmacocinétique (PK)/pharmacodynamique (PD) en termes d'événements cardiovasculaires majeurs ont été rapportées dans des études observationnelles et cliniques. Par précaution, l'utilisation concomitante d'oméprazole ou d'ésoméprazole doit être déconseillée. Des réductions moins marquées de l'exposition au métabolite ont été observées avec le pantoprazole ou le lansoprazole. Ces résultats indiquent que le clopidogrel peut être administré avec le pantoprazole.

Il n'y a aucune preuve que d'autres médicaments qui réduisent l'acidité gastrique tels que les antihistaminiques H2 ou les antiacides interfèrent avec l'activité antiplaquettaire du clopidogrel.’

Thérapie antirétrovirale (TAR) boostée : Les patients infectés par le VIH et traités par des thérapies antirétrovirales boostées (TAR) présentent un risque élevé d'événements vasculaires.

Une réduction significative de l'inhibition plaquettaire a été démontrée chez des patients infectés par le VIH et traités par TAR boostée par ritonavir ou cobicistat. Bien que la pertinence clinique de ces résultats soit incertaine, des cas spontanés tels que des événements de réocclusion après une désobstruction ou des événements thrombotiques après administration d’une dose de charge de clopidogrel, ont été rapportés chez des patients infectés par le VIH et traités au moyen d'un TAR boosté par ritonavir.

L'inhibition plaquettaire moyenne peut être diminuée en cas d’administration concomitante de clopidogrel et de ritonavir. Par conséquent, l'utilisation du clopidogrel en association avec les thérapies antirétrovirales boostées n’est pas recommandée.

Autres médicaments :

D’autres études cliniques ont été réalisées en vue de déterminer les éventuelles interactions pharmacodynamiques et pharmacocinétiques entre le clopidogrel et d’autres médicaments administrés simultanément. Aucune interaction pharmacodynamique significative au plan clinique n'a été observée lorsque le clopidogrel a été co-administré avec l'aténolol, la nifédipine, ou de ces deux médicaments à la fois. De plus, l'activité pharmacodynamique du clopidogrel n'a pas significativement été influencée par la coadministration de phénobarbital ou d'oestrogènes. La pharmacocinétique de la digoxine ou de la théophylline n'ont pas été modifiées par l'administration concomitante de clopidogrel. Les antiacides ne modifient pas l'étendue de l'absorption du clopidogrel. Les données de l'étude CAPRIE montrent que la phénytoïne et le tolbutamide, qui sont métabolisés par le CYP2C9 peuvent être en toute sécurité co-administré avec le clopidogrel.

Substrats du CYP2C8:

Il a été montré que le clopidogrel augmentait l’exposition au répaglinide chez des volontaires sains. Des études in vitro ont montré que l’augmentation de l’exposition au répaglinide est due à l’inhibition du CYP2C8 par le métabolite glucuronide du clopidogrel. En raison du risque d’augmentation des concentrations plasmatiques, l’administration concomitante de clopidogrel et de médicaments principalement éliminés par métabolisation par le CYP2C8 (par exemple, le répaglinide, le paclitaxel) doit être réalisée avec prudence.

Outre les informations spécifiques d'interaction de medicament décrites ci-dessus, les études d'interaction avec le clopidogrel et certains médicaments couramment administrés chez les patients ayant une maladie athérothrombotique n'ont pas été réalisées. Cependant, les patients inclus dans les essais cliniques avec le clopidogrel ont reçu une variété de médicaments associés incluant diurétiques, bêta-bloquants, IEC, inhibiteurs calciques, hypocholestérolémiants, vasodilatateurs coronariens, antidiabétiques (dont l'insuline), antiépileptiques et anti GPIIb/IIIa, sans manifestation d'interactions indésirablescliniquement significatives.

UTILISATION EN CAS DE GROSSESSE ET D’ALLAITEMENT (début page)

Grossesse

En l'absence de données cliniques sur l'exposition au clopidogrel pendant la grossesse, il est préférable de ne pas utiliser le clopidogrel pendant la grossesse comme une mesure de précaution. Les études animales ne révèlent pas d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire/foetal, la parturition ou le développement postnatal.

Allaitement :

On ignore si le clopidogrel est excrété dans le lait maternel humain. Les études chez l'animal ont montré une excrétion du clopidogrel dans le lait maternel. Par mesure de précaution, l'allaitement ne doit pas être poursuivi pendant le traitement par clopidogrel comprimés 75 mg.

EFFETS INDESIRABLES (début page)

Le clopidogrel a été évalué pour la sécurité auprès de plus de 44 000 patients qui ont participé à des études cliniques, y compris plus de 12 000 patients traités pendant 1 an ou plus. Dans l’ensemble, le clopidogrel 75 mg/jour était comparable à l’AAS 325 mg/jour dans l’étude CAPRIE, indépendamment de l’âge, du sexe et de la race. Les réactions indésirables cliniquement pertinentes observées dans les études CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT et ACTIVE-A sont présentées ci-dessous. En plus de l’expérience des études cliniques, les effets indésirables ont été spontanément rapportés.

Le saignement est la réaction la plus fréquemment rapportés tant dans les études cliniques ainsi que dans l’expérience post-commercialisation où il a été principalement rapportés pendant le premier mois de traitement.

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables survenus soient pendant les études cliniques, soit spontanément rapportés, sont présentés dans le tableau ci-dessous. Leur fréquence est définie en utilisant les conventions suivantes :

Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)

Peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100)

Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)

Très rare (> 1/10 000)

Inconnu: ne peut être estimé selon les données disponibles

Dans chaque classe de système d’organes, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Classe des systèmesd’organes | Fréquent | Peufréquent | Rare | Très rare, inconnu
Affections hématologiques et du système lymphatique |  | Thrombocytopénie, leucopénie, éosinophilie | Neutropénie, y compris neutropénie sévère | Purpura thrombocytopénique thrombotique (PTT), anémie aplasique, pancytopénie, agranulocytose, thrombocytopénie sévère, granulocytopénie, hémophilie A acquise, anémie
Affections cardiaques |  |  |  | Syndrome de Kounis (Angine vasospastique d’origine allergique / Infarctus du myocarde d’origine allergique) dans le contexte d’une réaction d’hypersensibilité due au clopidogrel
Affections du systèmeimmunitaire |  |  |  | Maladie sérique, réactions anaphylactoïdes, réactivité croisée hypersensibilité médicamenteuse chez les thiénopyridines (comme la ticlopidine, prasugrel)
Troubles psychiatriques |  |  |  | Hallucinations, confusion
Troubles du systèmenerveux |  | Hémorragie intracrânienne (quelques cas ont été rapportés avec une issue fatale), céphalées, paresthésies, vertiges |  | Troubles du goût
Troubles oculaires |  | Saignement oculaire (conjonctival, oculaire, rétinien) |  |
Troubles auditifs et labyrinthiques |  |  | Vertiges |
Troubles cardiovasculaires | Hématome |  |  | Hémorragie grave, hémorragie d’une plaie opératoire, vascularite, hypotension
Troubles respiratoires et thoraciques et médiastinaux | Epistaxie |  |  | Saignement des voies respiratoires (hémoptysie, hémorragie pulmonaire), bronchospasme, pneumopathie interstitielle, pneumonie éosinophile
Troubles gastro-intestinaux | Hémorragie gastrointestinale, diarrhée, douleur abdominale, dyspepsie | Ulcère gastrique et ulcère duodénal, gastrite, vomissement, nausée, constipation, flatulence | Hémorragierétropéritonéale | Hémorragie gastro-intestinale et rétropéritonéale à issue fatale, pancréatite, colite (dont colite ulcéreuse et colite lymphocytaire), stomatite
Troubles hépatobiliaires |  |  |  | Insuffisance hépatique aiguë, hépatite, tests de la fonction hépatique anormale
Troubles cutanés et sous-cutanés | Ecchymoses | Eruption cutanée, prurit, saignement cutané (purpura) |  | Eruption bulleuse (nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe), pustulose exanthématique aiguë généralisée (AGEP), angiœdème, syndrome d’hypersensibilité, rougeurs de médicament avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), éruption érythémateuse, ou exfoliative, urticaire, eczéma, lichen planus
Troubles du système de reproduction et du sein |  |  | Gynécomastie |
Troubles musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os |  |  |  | Saignements musculo-squelettiques (hémarthrose), arthrite, arthralgie, myalgie
Troubles rénaux et urinaires |  | Hématuries |  | Glomérulonéphrite, augmentation de la créatininémie
Troubles généraux et anomalies au site d’administration | Saignement au site de ponction |  |  | Fièvre
Investigations |  | Temps de saignements prolongés, le nombre de neutrophiles a diminué, la numération plaquettaire a diminué |  |

CONDUITE A TENIR EN CAS DE SURDOSAGE (début page)

Un surdosage suivant l’administration de clopidogrel peut conduire à un temps de saignement prolongé et des complications hémorragiques. Un traitement approprié doit être envisagé si les saignements sont observés. Aucun antidote à l’activité pharmacologique du clopidogrel n’a été trouvé. Si une correction rapide du temps de saignement prolongé est nécessaire, une transfusion plaquettaire peut corriger les effets du clopidogrel.

DONNEES PHARMACODYNAMIQUES (début page)

Groupe pharmacothérapeutique : inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire.

Mécanisme d'action :

Le clopidogrel est une pro-drogue, dont l’un des métabolites est un inhibiteur de l’agrégation plaquettaire.

Clopidogrel doit être métabolisé par les enzymes du cytochrome P450 pour produire le métabolite actif qui inhibe l’agrégation plaquettaire. Le métabolite actif du clopidogrel inhibe de façon sélective la liaison de l’adénosine diphosphate (ADP) à son récepteur plaquettaire P2Y12 et l’activation subséquente d’ADP à médiation par le complexe GPIIb / IIIa, inhibant ainsi l’agrégation plaquettaire. En raison de la liaison irréversible, les plaquettes exposées sont affectées pour le reste de leur durée de vie (environ 7 à 10 jours) et la récupération de la fonction plaquettaire normale se produit à un taux de renouvellement des plaquettes. L’agrégation plaquettaire induite par des agonistes autres que l’ADP est également inhibée en bloquant l’amplification de l’activation plaquettaire par l’ADP libéré.

Le métabolite actif est formé par les enzymes du cytochrome P450, dont certaines sont polymorphes ou inhibées par d’autres médicaments, tous les patients n’auront pas une inhibition plaquettaire adaptée.

DONNEES PHARMACOCINETIQUES (début page)

Absorption

Le clopidogrel est rapidement absorbé après l’administration orale d’une dose unique ou de doses répétées de clopidogrel 75 mg. Des niveaux plasmatiques de pointe de clopidogrel (environ 2,2-2,5 ng/ml aprés une dose unique de 75 mg par voie orale) sont obtenus environ 45 minutes après l’administration. L’absorption est au moins de 50% sur la base d’excrétion urinaire des métabolites de clopidogrel.

Distribution

Le clopidogrel et son principal métabolite circulant (inactif) se lient de façon réversible, in vitro, aux protéines plasmatiques humaines (taux de liaison respectifs de 98% et 94%,). La liaison est non saturable in vitro sur une large gamme de concentration.

Biotransformation

Le clopidogrel est largement métabolisé par le foie. In vitro et in vivo, le clopidogrel est métabolisé selon deux principales voies métaboliques : une médiation par des estérases, conduisant à une hydrolyse en dérivé d’acide carboxylique inactif (85% des métabolites circulants), et une médiation par plusieurs cytochromes P450. Le clopidogrel est d’abord métabolisé en un métabolite intermédiaire 2-oxo-clopidogrel. Après, une transformation de ce métabolite intermédiaire 2-oxo-clopidogrel en métabolite actif, un dérivé thiol du clopidogrel. Le métabolite actif est formé principalement par le CYP2C19 avec des contributions de plusieurs autres enzymes CYP, notamment les CYP1A2, CYP2B6 et CYP3A4. Le métabolite actif thiol, qui a été isolé in vitro, se lie rapidement et irréversiblement aux récepteurs plaquettaires, inhibant ainsi l’agrégation plaquettaire.

La Cmax du métabolite actif est deux fois plus élevée après une dose de charge de clopidogrel de 300 mg unique car elle est obtenue au bout de quatre jours de traitement à une dose d’entretien de 75 mg. La Cmax se produit environ 30 à 60 minutes après l’administration.

Elimination

Suite à une dose orale de clopidogrel marqué au 14C chez l’homme, environ 50% a été excrété dans l’urine et environ 46% dans les fèces dans les 120 heures après l’administration. Après une prise par voie orale d’une dose unique de 75 mg, le clopidogrel a une demi-vie d’élimination d’environ 6 heures. La demi-vie d’élimination du principal métabolite circulant (inactif) est de 8 heures après administration unique et répétée.

Données de sécurité précliniques (début page)

Au cours des études non cliniques avec le clopidogrel chez le rat et le babouin, les effets les plus fréquemment observés ont été des modifications hépatiques. Ces effets indésirables à des doses représentant au moins 25 fois l'exposition observés chez l'homme recevant une dose thérapeutique de 75 mg/jour, étaient la conséquence d'un effet sur les enzymes du métabolisme hépatique. Aucun effet sur les enzymes du métabolisme hépatique n'a été observé chez l'homme recevant du clopidogrel à la dose thérapeutique.

A très fortes doses, une mauvaise tolérance gastrique (gastrite, érosions gastriques et/ou vomissements) de clopidogrel a également été rapportée chez le rat et le babouin. Il n'y avait aucune preuve d'effet cancérigène lorsque le clopidogrel a été administré pendant 78 semaines à des souris et pendant 104 semaines à des rats, à des doses allant jusqu'à 77 mg/kg par jour, (représentant au moins 25 fois plus d'exposition que chez les humains recevant une dose clinique de 75 mg/jour). Le clopidogrel a été testé dans une gamme d'études de génotoxicitéin vitroet in vivoetn'a pas montré d'activité génotoxique.

Le clopidogrel n'a eu aucun effet sur la fertilité des rats mâles et femelles et n'a eu d'effet tératogène ni chez les rats ni chez les lapins. Lorsqu'il est administré à des rats en période de lactation, le clopidogrel cause un léger retard dans le développement de la progéniture. Des études de pharmacocinétique spécifique réalisées avec du clopidogrelradiomarqué ont montré que la molécule mère ou ses métabolites sont excrétés dans le lait. En conséquence, un effet direct (légère toxicité), ou un effet indirect (goût peu agréable) ne peut être exclu.

INCOMPATIBILITES (début page)

Pas applicable

CONDITIONS DE CONSERVATION (début page)

Conserver à une température inférieure à 30°C. Protéger de la lumière et de l’humidité.

Conservez hors de la portée et de la vue des enfants.

PRECAUTIONS PARTICULIERES DE MANIPULATION

Pas d’exigences spéciales.

CONDUITE/UTILISATION DES MACHINES (début page)

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines :

Le clopidogrel a peu d'influence sur l'aptitude à conduire desvéhicules ou à utiliser des machines.

LA DUREE DE VIE (début page)

36 mois à partir de la date de fabrication.

L’EVENTUELLE INSCRIPTION AUX LISTES DES SUBSTANCES VENENEUSES

LISTE I : uniquement sur prescription médicale.

NATURE DU CONDITIONNEMENT PRIMAIRE

Conditionnement primaire : Aluminium-PVC

Conditionnement secondaire: 10 comprimés dans un blister, 3 tels blisters dans un carton avec une notice d’utilisation.

NOM ET ADRESSE DU (DES) FABRICANT(S)

AJANTA PHARMA LIMITED

B-4/5/6, M.I.D.C Industrial Area,

Paithan-431148, Aurangabad.

Maharashtra, Inde.

E-mail: info@ajantapharma.com

LE TITULAIRE DE L’AMM ET OU L’EXPLOITANT

AJANTA PHARMA LIMITED.

Ajanta House,

Charkop, Kandivli (West)

Mumbai-400067, Inde.

E-mail: info@ajantapharma.com

DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Jun 04, 2021.