### m-olanzapine 5mg

Olanzapine (DCI)

FORME ET PRESENTATION (début page)

Comprimés orodispersibles dosés à 5mg. Boîte de 30 comprimés non enrobés sous 3 blisters alu-alu.

COMPOSITION PAR COMPRIME (début page)

Olanzapine (DCI) USP 5 mg

Excipients q.s.p 1 comprimé.

LISTE DES EXCIPIENTS (début page)

Cellulose microcristalline pH-102, Amidon prégélatinisé, Mannitol, Crospovidone, Lauryl sulfate de sodium, Guar Galactomannan, Aspartame, Stéarate de magnésium, Silice colloïdale anhydre, Eau purifiée.

EXCIPIENT A EFFET NOTOIRE (début page)

Aspartame.

INDICATIONS (début page)

Adultes :

Traitement de la schizophrénie. Chez les patients ayant répondu au traitement, l’olanzapine a démontré son efficacité à maintenir cette amélioration clinique au long cours

Traitement des épisodes maniaques modérés à sévères.

Prévention des récidives chez les patients présentant un trouble bipolaire, ayant déjà répondu au traitement par l'olanzapine lors d'un épisode maniaque.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION (début page)

Mode d’administration : voie orale, à prendre pendant ou en dehors des repas.

Le comprimé orodispersible doit être administré immédiatement après ouverture de la plaquette thermoformée.

Il doit être placé dans la bouche où il sera rapidement dissout dans la salive, et donc facilement avalé. Il peut être également dissout dans un verre d'eau ou dans toute autre boisson adaptée (jus d'orange, jus de pomme, lait ou café) immédiatement avant administration

La forme comprimé orodispersible peut être utilisé comme une alternative à la forme comprimée enrobé.

Posologie :

Dans toutes les indications

Adaptation possible de posologie journalière en fonction de l'état clinique allant de 5-20 mg/jour

Augmentation à des doses plus importantes seulement après réévaluation clinique appropriée et par intervalles de 24 heures minimum

Diminution progressive des doses lors de l'arrêt (risque de rechute grave)

Adultes :

Schizophrénie dose initiale : 10mg/jour

-Episode maniaque dose initiale : 15mg/jour en une prise, en monothérapie ou 10mg/jour en association

-Prévention des récidives dans le cadre d'un trouble bipolaire : dose initiale : 10mg/jour

Chez les patients traités par l'olanzapine lors d'un épisode maniaque, pour la prévention des récidives, le traitement sera maintenu à la même dose

Survenue d’un nouvel épisode (maniaque, mixte ou dépressif) : poursuivre à posologie optimale à associer à un traitement de la symptomatologie thymique en fonction de l'expression clinique de l'épisode

Sujets âgés :

Dose initiale plus faible : 5mg/jour, non systématique

Mais à envisager si patient = 65 ans et si justifiée par facteurs cliniques

Insuffisants rénaux et/ou hépatiques :

Dose initiale conseillée : 5mg/jour

Insuffisance hépatique modérée (cirrhose, child-Pugh de classe A ou B), dose initiale de 5 mg puis augmentation avec précaution

Fumeurs :

Pas d’adaptation ni de dose initiale ni d'intervalle de doses chez les non-fumeurs par rapport aux fumeurs

Une stimulation du métabolisme de l'olanzapine peut être produite par le tabagisme

Surveillance clinique et augmentation de posologie à envisager si nécessaire

L’existence de plus d’un facteur pouvant ralentir le métabolisme (sexe féminin, sujet âgé, non-fumeur) peut justifier une réduction de dose initiale. Augmenter alors la posologie avec précaution

Population pédiatrique :

Utilisation non recommandée chez enfants et adolescents de moins de 18 ans (manque de données sur la sécurité d’emploi et l’efficacité)

CONTRE-INDICATIONS (début page)

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients

Patients présentant un risque connu de glaucome à angle fermé.

Phénylcétonurie (présence d'aspartame qui se métabolise en phénylalamine).

MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS D’EMPLOI (début page)

Utilisation déconseillée en cas de démence accompagnée de troubles psychotiques et/ou troubles du comportement du fait d’une augmentation du risque de mortalité et du risque d’AVC.

Un âge supérieur à 65 ans, une dysphagie, une sédation, une malnutrition et une déshydratation, une pathologie pulmonaire (telle qu'une pneumopathie avec ou sans inhalation), ou une utilisation concomitante de benzodiazépines peuvent être des facteurs prédisposant à une augmentation du risque de mortalité. Un âge supérieur à 75 ans et une démence de type vasculaire ou mixte ont été identifiés comme des facteurs de risque d'événements indésirables vasculaires cérébraux

Administration déconseillée en cas de maladie de Parkinson associée à des psychoses médicamenteuses (agonistes dopaminergiques) car risque d’aggravation de la symptomatologie parkinsonienne et d’hallucinations

De rares cas de syndrome malin des neuroleptiques (SMN) : Syndrome potentiellement mortel associé aux traitements antipsychotiques ont été décrits chez des patients sous olanzapine. Ce syndrome associe des signes cliniques (hyperthermie, rigidité musculaire, altération des facultés mentales), des signes d'instabilité neurovégétative (instabilité du pouls et de la pression artérielle, tachycardie, hypersudation et troubles du rythme cardiaque, parfois associés à une élévation des CPK, une myoglobinurie (rhabdomyolyse) et une insuffisance rénale aiguë. L'apparition de symptômes de SMN, ou d'hyperthermie isolée inexpliquée impose l'arrêt de tous les antipsychotiques, y compris l'olanzapine.

De rares cas d'hyperglycémie et/ou de survenue ou exacerbation d'un diabète, parfois associés à une acidocétose ou un coma, avec pour certains une issue fatale ont été rapportées.

Conformément aux recommandations en vigueur sur les antipsychotiques pratiquer une surveillance de la glycémie au début du traitement, puis 12 semaines après, puis annuelle avec détection des signes et symptômes d'hyperglycémie.

Les patients ayant un diabète de type II ou des facteurs de risque de diabète de type II doivent être suivis régulièrement pour surveiller la détérioration du contrôle de la glycémie. Le poids doit être surveillé régulièrement (début du traitement, 4, 8 et 12 semaines après, puis tous les 3 mois)

Des anomalies lipidiques ont été observées au cours d’essais cliniques versus placebo. Ces modifications lipidiques doivent être prises en charge de façon appropriée au plan clinique, notamment chez les patients ayant des facteurs de risque pouvant les favoriser : bilan lipidique régulier (au début du traitement, 12 semaines après, puis tous les 5 ans)

Mais la prudence est recommandée chez des patients présentant des symptômes d'hypertrophie prostatique, d'iléus paralytique ou de toute autre pathologie en rapport avec le système cholinergique. L’olanzapine a montré une activité anticholinergique in vitro, mais l’incidence des effets liés à cette activité a été faible au cours des essais cliniques.

La prudence s'impose chez les patients présentant une élévation des ALAT et/ou des ASAT, ou ayant des signes et des symptômes évocateurs d'une atteinte hépatique, ou atteints d'une insuffisance hépatique prétraitement ou traités par des médicaments potentiellement hépatotoxiques ; un suivi doit être instauré. Si une hépatite a été diagnostiquée (cytolytiques, cholestatiques ou mixtes), l’olanzapine doit être arrêté

La prudence s’impose chez les patients ayant un taux de leucocytes et/ou neutrophiles faible quelle qu'en soit la cause, ou recevant des médicaments inducteurs de neutropénies, ou ayant des antécédents de dépression médullaire ou de myélotoxicité médicamenteuse, ou atteints de dépression médullaire qu’elle soit en relation avec une pathologie intercurrente, une radiothérapie ou une chimiothérapie, ou atteints d'hyperéosinophilie ou de syndromes myéloprolifératifs. Des neutropénies ont été fréquemment rapportées lors de l'administration concomitante d'olanzapine et de valproate

L’apparition de symptômes aigus (sueurs, insomnie, tremblements, anxiété, nausées ou vomissements) ont été rarement rapportés lors de l’arrêt brutal du traitement

La prudence est recommandée lors de la coprescription avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc notamment chez le sujet âgé, ou chez des patients ayant un syndrome de QT long congénital, une insuffisance cardiaque congestive, une hypertrophie cardiaque, une hypokaliémie ou une hypomagnésémie. Un allongement du QTc a été rarement rapporté au cours d’essais cliniques (0,1-1%)

Des atteintes thrombo-emboliques veineuses ont été très rarement rapportées avec l'olanzapine. Bien qu’aucun lien de causalité n’ait été établi entre leur survenue et le traitement par olanzapine, une prudence s’impose chez les patients schizophrènes présentant souvent des facteurs de risque thrombo-embolique veineux, ainsi qu’en cas de facteur de risque potentiel d'atteintes thrombo-emboliques veineuses (telle l'immobilisation prolongée). Des mesures préventives doivent être appliquées.

Compte tenu des principaux effets de l'olanzapine sur le système nerveux central, la prudence est recommandée lors de l'association avec des médicaments à action centrale ou avec l'alcool

Du fait de son activité antagoniste de la dopamine in vitro, l'olanzapine peut antagoniser les effets des agonistes directs et indirects de la dopamine

L'olanzapine doit être utilisée avec prudence chez les patients ayant des antécédents de convulsions ou placés dans des conditions susceptibles d'abaisser leur seuil convulsif (risque de convulsions).

Le risque de survenue de dyskinésie tardive est faible, mais augmente avec la durée de l'exposition. En cas d'apparition de signes de dyskinésie tardive, la réduction posologique, voire l'arrêt du traitement doivent être envisagés. Ces symptômes peuvent provisoirement s'aggraver ou même survenir après l'arrêt du traitement.

Une hypotension orthostatique a été rarement observée chez les sujets âgés lors des essais cliniques. Il est recommandé de mesurer périodiquement la pression artérielle des patients de plus de 65 ans.

Des cas de mort subite d'origine cardiaque ont été rapportés lors de traitement par l'olanzapine. Dans une étude observationnelle rétrospective, le risque de mort subite présumée d'origine cardiaque chez les patients traités avec l'olanzapine a été environ le double du risque existant chez les patients ne prenant pas d'antipsychotiques.

Lors d'un traitement antipsychotique, l'amélioration clinique du patient peut nécessiter plusieurs jours, voire plusieurs semaines. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant cette période.

-Population pédiatrique : L'olanzapine n'est pas indiquée chez les enfants et les adolescents. Divers événements indésirables, incluant prise de poids, modification des paramètres métaboliques et élévations des taux sanguins de prolactine ayant été notés lors d’essais cliniques.

Les comprimés orodispersibles d’olanzapine contiennent de l'aspartame, qui est une source de phénylalanine.

Celle-ci peut être nocive aux personnes atteintes de phénylcétonurie.

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INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES (début page)

• Interactions potentielles ayant un effet sur l'olanzapine :

L'olanzapine étant métabolisée par le cytochrome CYP1A2, les produits qui stimulent ou inhibent spécifiquement cette isoenzyme peuvent modifier ses paramètres pharmacocinétiques.

Induction du CYP1A2 (tabagisme, carbamazépine) : stimulation du métabolisme de l'olanzapine et risque de diminution de ses concentrations plasmatiques. Surveillance clinique et une augmentation de la posologie, si nécessaire.

Inhibition du CYP1A2 (fluvoxamine, inhibiteur spécifique du CYP1A2, ou autre inhibiteur du CYP1A2 comme ciprofloxacine) : inhibition significative du métabolisme de l'olanzapine. Une posologie initiale plus faible de l'olanzapine à envisager

Le charbon activé diminue la biodisponibilité de l'olanzapine par voie orale de 50 à 60% et doit être pris au moins 2 heures avant ou après l'administration de l'olanzapine.

Fluoxétine (inhibiteur du CYP2D6), anti-acides à doses uniques (aluminium, magnésium), cimétidine : pas d'effet significatif retrouvé sur les paramètres pharmacocinétiques de l'olanzapine

• Effets potentiels de l'olanzapine sur les autres médicaments :

L'olanzapine peut antagoniser les effets directs et indirects des agonistes dopaminergiques

L'olanzapine n'inhibe pas les principales isoenzymes du CYP450 in vitro ; aucune interaction particulière n'est donc attendue et aucune inhibition du métabolisme n'a été mise en évidence avec les antidépresseurs tricycliques, la warfarine, la théophylline, le diazépam

Lithium, bipéridène : aucune interaction mise en évidence lors de l'utilisation concomitante d’olanzapine

Valproate : pas d'adoption de posologie du valproate après l'instauration d'un traitement par olanzapine.

Alcool et médicaments dépresseurs du SNC : usage avec précaution.

Médicaments antiparkinsoniens chez les patients atteints de la maladie de Parkinson et de démence : utilisation concomitante déconseillée

Médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc : utilisation avec prudence.

GROSSESSE ET ALLAITEMENT (début page)

Grossesse : Aucune étude contrôlée spécifique n'a été réalisée chez la femme enceinte.

L’utilisation d’olanzapine durant la grossesse ne doit être effectuée que si les bénéfices potentiels attendus justifient les risques foetaux potentiels.

Les patientes doivent être averties de la nécessité d'informer leur médecin de toute grossesse ou désir de grossesse au cours du traitement par l'olanzapine.

Les nouveau-nés exposés aux antipsychotiques (dont olanzapine) pendant le troisième trimestre de la grossesse, présentent un risque de réactions indésirables incluant des symptômes extrapyramidaux et/ou des symptômes de sevrage, pouvant varier en terme de sévérité et de durée après l'accouchement. Les réactions suivantes ont été rapportées : agitation, hypertonie, hypotonie, tremblements, somnolence, détresse respiratoire, trouble de l'alimentation. En conséquence, les nouveau-nés doivent être étroitement surveillés.

Allaitement : L’olanzapine a été retrouvée dans le lait maternel dans une étude chez des femmes volontaires qui allaitaient. L'allaitement maternel est donc déconseillé aux patientes en cours de traitement par olanzapine.

Fertilité : Les effets sur la fertilité ne sont pas connus.

CONDUITE ET UTILISATION DE MACHINES (début page)

En raison du risque de somnolence et de vertiges, les patients doivent être avertis de ce risque lors de l'utilisation de machines, y compris la conduite de véhicules, surtout dans les heures qui suivent la prise du médicament.

EFFETS INDESIRABLES (début page)

Les plus fréquemment rapportés (= 1% des patients) au cours des essais cliniques ont été : somnolence, prise de poids, éosinophilie, augmentation des taux de prolactine, de cholestérol, de la glycémie et de la triglycéridémie, glycosurie, augmentation de l'appétit, sensation vertigineuse, akathisie, parkinsonisme, leucopénie, neutropénie, dyskinésie, hypotension orthostatique, effets anticholinergiques, élévations transitoires asymptomatiques des aminotransférases, rash, asthénie, fatigue, fièvre, arthralgie, phosphatase alcaline sanguine augmentée, gamma-glutamyltransférase augmentée, uricémie augmentée, créatine phosphokinase sanguine augmentée et oedème.

Peu fréquemment rapportés : hypersensibilité, survenu ou exacerbations d’un diabète, convulsions, dyskinésie tardive, amnésie, dysarthrie, bégaiement, syndrome des jambes sans repos, bradycardie, allongement du QTc, atteinte thromboembolique, épistaxis, distensions abdominales, photosensibilité, alopécie, incontinence urinaire, retard à la miction, aménorrhée, galactorrhée, gynécomastie, tension mammaire, augmentation de la bilirubine totale, hypersécrétion salivaire.

Rarement rapportés ou de fréquence indéterminée : thrombocytopénie, hypothermie, syndrome malin des neuroleptiques, symptômes à l’arrêt du traitement, mort subite, hépatite, pancréatite, syndrome de DRESS, rhabdomyolyse, syndrome de sevrage médicamenteuse du nouveau-né, priapisme.

SURDOSAGE (début page)

Signes et symptômes :

Les symptômes très fréquemment observés (incidence > 10%) sont : tachycardie, agitation/agressivité, dysarthrie, symptômes extrapyramidaux divers, diminution du niveau de conscience allant de la sédation au coma.

D'autres symptômes sont cliniquement significatifs : délire, convulsions, coma, éventuel syndrome malin des neuroleptiques, insuffisance respiratoire, fausse-route, hypertension ou hypotension, arythmies cardiaques (<2% des cas), arrêt cardiorespiratoire. Des évolutions fatales ont été rapportées pour des surdosages aigus à une dose aussi basse que 450mg mais une évolution favorable a également été rapportée à la suite d'un surdosage par environ 2g d'olanzapine orale.

Conduite à tenir : Il n'y a pas d'antidote spécifique de l'olanzapine. Il n'est pas recommandé de provoquer des vomissements. La prise en charge standard d'un surdosage peut être utilisée (lavage gastrique, administration de charbon activé). L'administration concomitante de charbon activé réduit la biodisponibilité orale de l'olanzapine de 50 à 60%.

Un traitement symptomatique et une surveillance des fonctions vitales doivent être mis en oeuvre selon l'état clinique, y compris un traitement de l'hypotension et du collapsus circulatoire, et une assistance respiratoire.

Ne pas utiliser l'adrénaline, la dopamine ou un autre bêtasympathomimétique pouvant aggraver l’hypotension (stimulation des récepteurs bêta-adrénergiques). Un monitoring cardiovasculaire est nécessaire pour déceler d'éventuelles arythmies. Une surveillance médicale étroite et le monitoring doivent être poursuivis jusqu'à la guérison du patient.

PHARMACODYNAMIE (début page)

Classe thérapeutique : antipsychotique, psycholeptique, diazépines, oxazépines et thiazépines, ATC code N05A H03.

L'olanzapine est un agent antipsychotique, un traitement antimaniaque et thymorégulateur avec un large profil pharmacologique sur un certain nombre de récepteurs

Le mécanisme d’action de l’olanzapine, de même que celui des médicaments efficaces sur la schizophrénie est inconnu. Cette efficacité pourrait être médiée par une combinaison de dopamine et d’antangoniste de sérotonine de type 2 (5HT2). Le mécanisme d’action de l’olanzapine dans le traitement des épisodes aigus maniaques ou mixtes associés à des troubles bipolaires de type I est inconnu. L’olanzapine a une forte affinité pour les récepteurs suivants : récepteurs sérotoninergiques 5-HT2A/2C, 5-HT6, dopaminergiques D1-4, et adrénergiques alpha1

L’olanzapine est un antagoniste se liant avec une affinité modérée aux récepteurs sérotoninergiques 5HT3 et muscariniques M1-5. L’olanzapine se lie faiblement avec les récepteurs ß adrénergiques. L’antagonisme envers les récepteurs autres que la dopamine et le 5HT2 pourrait expliquer certains des autres effets thérapeutiques ainsi que certains effets indésirables de l’olanzapine. L’antagonisme des récepteurs muscariniques M1-5 pourrait expliquer ses effets semblables aux effets anticholinergiques. L’antagonisme des récepteurs histaminiques H1 et adrénergiques alpha 1 pourrait expliquer, respectivement, les possibilités de survenue de somnolence et d’hypotension orthostatique.

PHARMACOCINETIQUE (début page)

Le comprimé orodispersible d'olanzapine est bioéquivalent aux comprimés enrobés d'olanzapine, avec un taux et un niveau d'absorption similaires. Les comprimés orodispersibles d'olanzapine peuvent être utilisés comme une alternative aux comprimés enrobés.

Absorption : L’olanzapine est bien absorbée et atteint des concentrations plasmatiques maximales dans un délai de 5 à 8 heures après l’ingestion d’une dose orale. L'absorption n'est pas influencée par la présence d'aliments.

Distribution : Après administration orale, le taux de fixation de l'olanzapine aux protéines plasmatiques est d'environ 93%, pour une fourchette de concentration allant d'environ 7 à 1000ng/ml. L'olanzapine se lie essentiellement à l'albumine et à l'alpha-1-glycoprotéine acide.

Biotransformation : L'olanzapine est métabolisée dans le foie par conjugaison et oxydation. Le principal métabolite circulant est le 10-N-glucuronide ; il ne franchit pas la barrière hématoencéphalique. Les cytochromes P450-CYP1A2 et P450-CYP2D6 entraînent la formation du métabolite N-desméthyl et du métabolite 2-hydroxyméthyl. Ces deux métabolites ont montré une activité pharmacologique in vivo significativement plus faible que l'olanzapine dans les études animales. L'activité pharmacologique principale est due à la molécule mère, l'olanzapine.

Elimination :Après administration orale, la demi-vie moyenne d'élimination terminale de l'olanzapine chez le sujet sain varie selon l'âge et le sexe.

Chez le sujet sain âgé (65 ans et plus), par rapport au sujet sain jeune recevant l'olanzapine par voie orale, la demi-vie moyenne d'élimination de l'olanzapine est prolongée (51,8h vs 33,8h) et la clairance est réduite (17,5 l/h vs 18,2 l/h). La variabilité pharmacocinétique chez le sujet âgé est comparable à celle observée chez le sujet jeune.

Chez la femme, par rapport à l'homme recevant l'olanzapine par voie orale, la demi-vie d'élimination moyenne est légèrement prolongée (36,7h vs 32,3h) et la clairance est réduite (18,9l/h vs 27,3l/h). Cependant, l'olanzapine (5-20mg) a montré un profil de sécurité comparable chez la femme et chez l'homme.

Insuffisant rénal : Chez les patients atteints d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine <10 ml/min), par rapport aux sujets sains recevant l'olanzapine par voie orale, ni la demi-vie d'élimination moyenne, ni la clairance ne sont significativement différentes.

Insuffisance hépatique : Une petite étude sur l'effet de l'altération de la fonction hépatique chez 6 sujets présentant une cirrhose cliniquement significative (Child-Pugh de classe A (n = 5) et B (n = 1)) a démontré un léger effet sur la pharmacocinétique de l'olanzapine administrée par voie orale (dose unique de 2,5 - 7,5 mg).

Les sujets présentant une dysfonction hépatique légère à modérée avaient une clairance systémique légèrement augmentée et une demi-vie d'élimination plus rapide par rapport aux sujets ne présentant pas de dysfonction hépatique (n = 3). Il y avait plus de fumeurs parmi les sujets présentant une cirrhose (4/6 ; 67%) que parmi les sujets ne présentant pas de dysfonction hépatique (0/3 ; 0%).

Fumeur : Chez les sujets non-fumeurs, par rapport aux fumeurs (hommes et femmes) recevant l'olanzapine par voie orale, la demi-vie d'élimination est prolongée (38,6h vs 30,4h) et la clairance est réduite (18,6l/h vs 27,7l/h).

La clairance plasmatique de l'olanzapine est plus faible chez les non-fumeurs que chez les fumeurs. Toutefois, l'impact de l'âge, du sexe ou du tabagisme sur la clairance et la demi-vie de l'olanzapine est faible par rapport à la variabilité globale interindividuelle.

Pédiatrie : La pharmacocinétique de l'olanzapine est similaire chez les adolescents et les adultes. Lors des études cliniques, l'exposition moyenne à l’olanzapine était plus élevée d'environ 27% chez les adolescents.

Les différences démographiques entre les adolescents et les adultes concernent un poids corporel moyen inférieur et un nombre moins important de fumeurs chez les adolescents. Ces facteurs pourraient contribuer à l'exposition moyenne plus élevée constatée chez les adolescents.

CECI EST UN MEDICAMENT

NE PAS LAISSER A LA PORTEE DES ENFANTS

UNIQUEMENT SUR ORDONNANCE

Conserver dans un endroit sec au-dessous de 30°C, à l'abri de la lumière et de l'humidité

Date de révision :10/2021

FABRICANT

Psychotropics India Limited

Plot No. 46 & 49, Sector-6A,

IIE, SIIDCUL, Haridwar-249403 (Uttarakhand)

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