### Ena+HCT-Denk 20/12.5

COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE (début page)

Substances actives : énalapril + hydrochlorothiazide

Chaque comprimé contient 20 mg de maléate d'énalapril et 12,5 mg d'hydrochlorothiazide (HCTZ).

Excipients à effet notoire :

Chaque comprimé contient 259,54 mg de lactose monohydraté et moins de 1 mmol (23 mg) de sodium. Pour la liste complète des excipients.

FORME PHARMACEUTIQUE (début page)

Comprimé

Comprimés blancs, ronds, portant une barre de cassure sur une face, avec des encoches latérales. Le comprimé peut être divisé en doses égales.

Indications thérapeutiques (début page)

Traitement de l’hypertension artérielle essentielle.

Cette association à dose fixe est indiquée chez les patients dont la pression artérielle n'est pas contrôlée de façon adéquate par l'énalapril seul.

Cette dose fixe peut également remplacer l'association de 20 mg de maléate d'énalapril et de 12,5 mg d'hydrochlorothiazide chez les patients dont la tension a été stabilisée avec les deux substances actives administrées séparément dans les mêmes proportions.

Cette association à dose fixe ne convient pas pour le traitement initial.

Posologie et mode d’administration (début page)

Posologie

La dose recommandée est d’un comprimé une fois par jour.

Ce médicament peut être administré en une prise quotidienne unique, au cours ou en dehors des repas. Il est recommandé d'ajuster la dose des deux substances actives individuellement. Lorsque la situation clinique le justifie, le passage direct d'un IEC en monothérapie à cette association fixe peut être envisagé.

Posologie en cas d'insuffisance rénale

Clairance de la créatinine > 30 mL/min :

La dose d'énalapril doit ajustée progressivement avant de passer à l'association fixe chez les patients atteints d'insuffisance rénale dont la clairance de la créatinine est > 30 mL/min. Les diurétiques de l'anse sont préférables aux thiazidiques chez cette population. La dose d'énalapril et d'hydrochlorothiazide doit être la plus faible possible.

Les taux de potassium et de créatinine doivent être contrôlés régulièrement chez ces patients, par exemple tous les 2 mois une fois le traitement stabilisé.

Clairance de la créatinine ≤ 30 mL/min

Population particulière

En cas de déplétion hydrosodée, la dose initiale de maléate d'énalapril sera de 5 mg ou moins. Il est recommandé d'ajuster séparément les doses d'énalapril et d'hydrochlorothiazide.

Utilisation chez les personnes âgées

Il a été montré que le médicament pouvait être utilisé de façon aussi satisfaisante chez les personnes âgées que chez les patients hypertendus plus jeunes. En cas d'insuffisance rénale physiologique, il est recommandé d'ajuster l'énalapril individuellement avant d'utiliser l'association fixe.

Utilisation chez les enfants et les adolescents

La sécurité et l'efficacité de l’association énalapril + hydrochlorothiazide chez les enfants et les adolescents n'ont pas été établies.

Contre-indications (début page)

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

Hypersensibilité aux dérivés sulfamidés

Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤ 30 mL/min)

Anurie

Antécédents d'angio-œdème (œdème de Quincke) lors d'un traitement antérieur par un IEC

Angio-œdème héréditaire ou idiopathique

Insuffisance hépatique sévère/encéphalopathie hépatique

L'utilisation concomitante d’énalapril/hydrochlorothiazide et de produits contenant de l'aliskirène est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG

< 60 mL/min/1,73 m2).

Utilisation concomitante avec un traitement par sacubitril/valsartan. Le traitement par énalapril ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose de sacubitril/valsartan.

Deuxième et troisième trimestres de la grossesse

Mises en garde spéciales et précautions d’emploi (début page)

Énalapril + hydrochlorothiazide

Hypotension et déséquilibre hydro-électrolytique

L'hypotension symptomatique est rarement observée chez les patients atteints d'hypertension non compliquée. Chez les patients hypertendus recevant ce médicament, le risque d'hypotension symptomatique est plus important en cas d'hypovolémie due, par exemple, à un traitement diurétique, un régime hyposodé, une dialyse, une diarrhée ou des vomissements (voir rubriques 4.5 et 4.8). L'ionogramme sanguin doit être contrôlé régulièrement chez ces patients. Les patients atteints de cardiopathie ischémique ou d'une maladie vasculaire cérébrale doivent faire l'objet d'une attention particulière car une diminution excessive de leur pression artérielle pourrait conduire à un infarctus du myocarde ou à un accident vasculaire cérébral. Une hypotension symptomatique a été observée chez des patients hypertendus atteints d'insuffisance cardiaque, associée ou non à une insuffisance rénale. Le risque est d'autant plus important que l'insuffisance cardiaque est sévère, comme indiqué par l'utilisation de doses élevées de diurétiques de l'anse, la présence d'une hyponatrémie ou d'une altération de la fonction rénale. Chez ces patients, le traitement doit être instauré sous surveillance médicale, de préférence à l'hôpital, et les patients doivent être étroitement surveillés à chaque ajustement de la dose d'énalapril et/ou de diurétique.

En cas d'hypotension, le patient doit être placé en position couchée et doit, si nécessaire, recevoir une perfusion intraveineuse de soluté physiologique. La survenue d'une réponse hypotensive transitoire n'est pas une contre-indication à la poursuite du traitement, qui peut habituellement continuer d'être administré sans difficulté une fois la pression artérielle remontée sous l'effet du remplissage vasculaire.

Une fois que la volémie a été rétablie et qu'une pression artérielle satisfaisante a été obtenue, le traitement peut être repris, soit à une dose plus faible soit en utilisant l'un des deux composants séparément.

Chez certains patients atteints d'insuffisance cardiaque dont la pression artérielle est normale ou faible, une réduction supplémentaire de la pression artérielle systémique peut se produire avec l'énalapril. Cet effet est prévisible et, habituellement, il ne justifie pas l'arrêt du traitement. Si l'hypotension devient symptomatique, une réduction de la dose et/ou l'arrêt du diurétique et/ou de l'énalapril peuvent être nécessaires.

Altération de la fonction rénale

Ce médicament ne doit pas être administré aux patients atteints d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 80 mL/min et > 30 mL/min) tant que l'ajustement de l'énalapril n'a pas confirmé la nécessité d'utiliser la dose contenue dans cette formulation.

Des augmentations des taux sanguins d'urée et de créatinine se sont produites chez certains patients hypertendus apparemment exempts d'affection rénale préexistante lorsque l'énalapril a été administré en même temps qu'un diurétique (voir dans la rubrique 4.4 les paragraphes « Altération de la fonction rénale » sous « Énalapril » et sous « Hydrochlorothiazide »). Le cas échéant, le traitement par énalapril/hydrochlorothiazide doit être interrompu. Dans cette situation, l'éventualité d'une sténose sous- jacente de l'artère rénale doit être envisagée (voir dans la rubrique 4.4 le paragraphe « Hypertension rénovasculaire » sous « Énalapril »).

Hyperkaliémie

L'association d'énalapril et d'un diurétique à faible dose n'exclut pas le risque de survenue d'une hyperkaliémie (voir dans la rubrique 4.4 le paragraphe « Hyperkaliémie » sous « Énalapril »).

Cependant, l'association d'un IEC et d'un diurétique non épargneur de potassium n'empêche pas l'apparition d'une hypokaliémie, en particulier chez les patients présentant un diabète ou une altération rénale. La kaliémie doit être régulièrement surveillée.

Lithium

En règle générale, l'utilisation de lithium en association avec l'énalapril et les diurétiques n'est pas recommandée.

Ce médicament contient du lactose.

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Énalapril

Sténose aortique/cardiomyopathie hypertrophique

Comme tous les vasodilatateurs, les IEC doivent être utilisés avec précaution chez les patients présentant une obstruction de la voie d'éjection valvulaire du ventricule gauche et doivent être évités en cas de choc cardiogénique et d'obstruction significative au plan hémodynamique.

Altération de la fonction rénale

Des cas d'insuffisance rénale ont été décrits en association avec l'énalapril, principalement chez des patients présentant une insuffisance cardiaque sévère ou une affection rénale sous-jacente, notamment une sténose de l'artère rénale. Identifiée rapidement et traitée comme il convient, l'insuffisance rénale associée au traitement par l'énalapril est habituellement réversible (voir dans les rubriques 4.2 et 4.4 les paragraphes « Altération de la fonction rénale » sous « Énalapril + hydrochlorothiazide » et sous « Hydrochlorothiazide »).

Hypertension rénovasculaire

Le risque d'hypotension et d'insuffisance rénale est majoré lorsque des IEC sont utilisés chez des patients présentant une sténose bilatérale de l'artère rénale ou une sténose de l'artère du seul rein fonctionnel. De légères modifications des taux de la créatinine sérique peuvent être l’indicateur d’une dégradation de la fonction rénale. Chez ces patients, le traitement doit être instauré sous étroite surveillance médicale, à faible dose, en ajustant la posologie avec prudence et en surveillant la fonction rénale.

Transplantation rénale

Aucune expérience n'est disponible concernant l'administration d'énalapril chez les patients ayant reçu récemment une transplantation rénale. Le traitement par l'énalapril n'est donc pas recommandé dans ce cas.

Patients sous hémodialyse

L'utilisation d'énalapril n'est pas indiquée chez les patients ayant besoin d'une dialyse pour une insuffisance rénale. Des réactions anaphylactoïdes ont été signalées chez des patients dialysés avec des membranes à haut débit (AN 69, par exemple) et traités en concomitance par un IEC. Chez ces patients, le recours à un autre type de membrane de dialyse ou à une autre classe d'antihypertenseur devra être envisagé.

Insuffisance hépatique

Dans de rares cas, les IEC ont été associés à un syndrome débutant par un ictère cholestatique ou une hépatite et évoluant ensuite vers une nécrose hépatique fulminante et (parfois) une issue fatale. Le mécanisme à l'origine de ce syndrome n'est pas connu. Les patients recevant des IEC qui développent un ictère ou une augmentation importante des enzymes hépatiques doivent arrêter les IEC et faire l'objet d'un suivi médical approprié (voir dans la rubrique 4.4 le paragraphe « Maladie hépatique » sous

« Hydrochlorothiazide »).

Neutropénie/agranulocytose

Des cas de neutropénie/d'agranulocytose, de thrombopénie et d'anémie ont été signalés chez des patients traités par des IEC. Chez les patients dont la fonction rénale est normale et qui ne présentent pas d'autres facteurs de complication, la survenue d'une neutropénie est rare. L'énalapril doit être utilisé avec une extrême prudence en cas de collagénose vasculaire, de traitement immunosuppresseur, de traitement par l'allopurinol ou le procaïnamide, ou en présence de plusieurs de ces facteurs de complication, en particulier si une altération préexistante de la fonction rénale est présente. Certains de ces patients ont développé des infections graves, dont quelques unes n'ont pas répondu à une antibiothérapie intensive. Si l'énalapril est utilisé chez ce type de patients, il est conseillé de contrôler régulièrement les numérations leucocytaires et de demander aux patients de signaler tout signe d'infection.

Patients diabétiques

Lorsque des patients diabétiques traités par des antidiabétiques oraux ou de l'insuline débutent un traitement par IEC, il doit leur être indiqué de surveiller étroitement leur glycémie, en particulier pendant le premier mois du traitement concomitant (voir dans les rubriques 4.4 et 4.5 le paragraphe « Effets métaboliques et endocriniens » sous « Hydrochlorothiazide »).

Hypersensibilité/angio-œdème

Des cas d'angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx ont été signalés chez des patients traités par des inhibiteurs de l'enzyme de conversion, y compris l’énalapril. Cette réaction peut survenir à tout moment au cours du traitement. Le cas échéant, la prise de ce médicament doit être rapidement interrompue et un suivi approprié doit être mis en place pour s'assurer de la résolution complète des symptômes avant de laisser sortir le patient. Dans les cas où l'œdème s'est limité au visage et aux lèvres, le trouble s'est généralement résorbé sans traitement, bien que les antihistaminiques aient été utiles pour soulager les symptômes. Même dans les cas où l'œdème touche uniquement la langue, sans détresse respiratoire, un maintien en observation prolongé des patients peut être nécessaire car le traitement par les antihistaminiques et les corticoïdes peut ne pas être suffisant.

Dans de très rares cas, des décès ont été signalés à la suite d'un angio-œdème associé à un œdème du larynx ou de la langue. Lorsque la langue, la glotte ou le larynx sont touchés, il existe un risque d'obstruction des voies aériennes, en particulier si les patients ont des antécédents de chirurgie des voies aériennes. En présence d'une atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, pouvant entraîner une obstruction des voies aériennes, un traitement approprié, pouvant inclure l'administration sous-cutanée d'adrénaline à 1/1 000

(0,3 mL à 0,5 mL) et/ou les mesures nécessaires pour dégager les voies aériennes, doit être mis en place rapidement.

Une incidence plus élevée des angio-œdèmes a été signalée chez les patients noirs recevant des IEC que chez les patients non noirs. Cependant, il semble que le risque d'angio-œdème soit généralement plus important chez les patients noirs.

Le risque d'angio-œdème lors d'un traitement par IEC peut être accru chez les patients ayant des antécédents d'angio-œdème sans lien avec un traitement par IEC (voir également rubrique 4.3).

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association sacubitril/valsartan est contre-indiquée en raison du risque accru d’angio-œdème. Le traitement par sacubitril/valsartan ne doit pas être débuté moins de

36 heures après la dernière dose d’énalapril. Le traitement par énalapril ne doit pas être débuté moins de

36 heures après la dernière dose de sacubitril/valsartan.

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteurs de mTOR (p. ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peut entraîner un risque accru d’angio-œdème (p. ex. gonflement des voies aériennes ou de la langue, avec ou sans atteinte respiratoire). Il convient de faire preuve de prudence lors de la mise en route d’un traitement par racécadotril, inhibiteurs de mTOR (p. ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et vildagliptine chez un patient prenant déjà un IEC.

Kaliémie

Les IEC peuvent provoquer une hyperkaliémie car ils inhibent la libération d’aldostérone. Cet effet n’est généralement pas significatif chez les patients dont la fonction rénale est normale. Cependant, chez les patients ayant une fonction rénale altérée et/ou prenant des suppléments potassiques (y compris des substituts de sel), des diurétiques épargneurs de potassium, du triméthoprime ou du cotrimoxazole (association triméthoprime/sulfaméthoxazole) et en particulier des antagonistes de l’aldostérone ou des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, une hyperkaliémie peut survenir. Les diurétiques épargneurs de potassium et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II doivent être utilisés avec précaution chez les patients recevant des IEC, et la kaliémie et la fonction rénale doivent être surveillées.

Réactions anaphylactoïdes lors d'une désensibilisation aux venins d'hyménoptères

Des réactions anaphylactoïdes engageant le pronostic vital se sont produites dans de rares cas chez des patients traités par des IEC au cours d'une désensibilisation aux venins d'hyménoptères. Ces réactions ont pu être évitées en suspendant provisoirement le traitement par IEC avant chaque séance de désensibilisation.

Réactions anaphylactoïdes lors d'une aphérèse des LDL

Des réactions anaphylactiques engageant le pronostic vital se sont produites dans de rares cas chez des patients traités par des IEC au cours d'une aphérèse des LDL (lipoprotéines de basse densité) avec du sulfate de dextran. Ces réactions ont pu être évitées en suspendant provisoirement le traitement par IEC avant chaque séance d'aphérèse.

Toux

Des cas de toux ont été signalés lors de l'utilisation d'IEC. Il s'agit typiquement d'une toux non productive, persistante et qui se résorbe à l'arrêt du traitement. La toux induite par les IEC doit être envisagée dans le cadre du diagnostic différentiel face à une toux.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Des éléments indiquent que l’utilisation concomitante d’IEC, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskirène augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie et de réduction de la fonction rénale (y compris d’insuffisance rénale). Le double blocage du SRAA par utilisation combinée d’IEC, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskirène n’est donc pas recommandé.

Si un double blocage est jugé absolument nécessaire, il devra se faire impérativement sous la supervision d’un spécialiste et sous réserve d’une surveillance étroite et fréquente de la fonction rénale, des électrolytes et de la pression artérielle.

Les IEC et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ne doivent pas être utilisés de façon concomitante chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

Chirurgie/anesthésie

L'énalapril bloque la formation de l'angiotensine II et, en cas d'intervention chirurgicale majeure ou d'anesthésie à l'aide d'agents provoquant une hypotension, la capacité de compensation via le système rénine-angiotensine est donc altérée chez les patients. L'hypotension due à ce mécanisme peut être corrigée au moyen d'un remplissage vasculaire (voir rubrique 4.5).

Grossesse et allaitement

Le traitement par IEC ne doit pas être instauré pendant la grossesse. Chez les patientes ayant un projet de grossesse, à moins que la poursuite du traitement par IEC ne soit jugée indispensable, il conviendra de passer à d'autres antihypertenseurs dont la sécurité d'emploi pendant la grossesse est établie. Lorsqu'une grossesse est diagnostiquée, le traitement par IEC doit être immédiatement interrompu et, si nécessaire, un autre traitement doit être instauré.

L'utilisation d'énalapril n'est pas recommandée pendant l'allaitement.

Différences liées à l'origine ethnique

Comme les autres inhibiteurs de l'enzyme de conversion, l'énalapril est apparemment moins efficace pour réduire la pression artérielle chez les personnes noires que chez les autres, la raison en étant peut-être la plus forte prévalence de la rénine basse chez la population hypertendue noire.

Hydrochlorothiazide

Altération de la fonction rénale

Les diurétiques de type thiazidiques peuvent ne pas être adaptés chez les patients atteints d'insuffisance rénale et sont inefficaces lorsque la clairance de la créatinine est inférieure ou égale à 30 mL/min (insuffisance rénale modérée ou sévère) (voir dans les rubriques 4.2 et 4.4 les paragraphes « Altération de la fonction rénale » sous « Énalapril + hydrochlorothiazide » et sous « Énalapril »). Chez les personnes âgées, la mesure de la clairance de la créatinine doit être ajustée en fonction de l'âge, du poids et du sexe. L'hypovolémie secondaire aux pertes hydrosodées induites par le diurétique en début de traitement entraîne une réduction de la filtration glomérulaire. Il peut en résulter une augmentation des taux sanguins d'urée et de créatinine.

Cette insuffisance rénale fonctionnelle transitoire est sans conséquence chez les patients dont la fonction rénale est normale mais peut aggraver une insuffisance rénale préexistante.

Les thiazidiques doivent être utilisés avec prudence en présence d'une atteinte rénale sévère. Chez les patients présentant une maladie rénale, les thiazidiques peuvent favoriser l'apparition d'une hyperazotémie. Des effets cumulatifs du médicament peuvent se développer en présence d'une altération de la fonction rénale. Si une insuffisance rénale progressive devient manifeste, comme indiqué par l'augmentation de l'azote non protéique, le traitement doit être soigneusement réévalué et l'arrêt du traitement diurétique doit être envisagé.

Maladie hépatique

Les thiazidiques doivent être utilisés avec précaution chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique ou une atteinte hépatique progressive car des altérations mineures de l'équilibre hydro- électrolytique pourraient aboutir à un coma hépatique (voir dans la rubrique 4.4 le paragraphe « Insuffisance hépatique » sous « Énalapril »). Dans ce cas, le traitement par le diurétique doit être immédiatement interrompu.

En règle générale, l'utilisation d'énalapril/hydrochlorothiazide 20 mg/12,5 mg en association avec le sultopride n'est pas recommandée.

Effets métaboliques et endocriniens

Les agents thiazidiques peuvent altérer la tolérance au glucose. Il peut être nécessaire d'ajuster la posologie des antidiabétiques, y compris l'insuline (voir dans la rubrique 4.4 le paragraphe « Patients diabétiques » sous « Énalapril »).

Une augmentation des taux de cholestérol et de triglycérides peut être associée au traitement par les diurétiques thiazidiques ; cependant, à la dose de 12,5 mg d'hydrochlorothiazide, les effets décrits sont minimes ou nuls. Par ailleurs, au cours des études cliniques effectuées avec 6 mg d'hydrochlorothiazide, aucun effet cliniquement significatif sur le glucose, le cholestérol, les triglycérides, le sodium, le magnésium ou le potassium n'a été signalé.

La déplétion hydrosodée provoquée par les thiazidiques réduit l'élimination urinaire de l'acide urique. Les agents thiazidiques peuvent déclencher une hyperuricémie et/ou des crises de goutte chez certains patients. Cet effet sur l'hyperuricémie semble être lié à la dose et n'est pas cliniquement significatif à la dose de 6 mg d'hydrochlorothiazide. De plus, l'énalapril peut entraîner une augmentation de l'acide urique urinaire et donc atténuer l'effet hyperuricémiant de l'hydrochlorothiazide.

Comme chez tout patient recevant un traitement diurétique, l'ionogramme sanguin doit être contrôlé régulièrement.

Les agents thiazidiques (y compris l'hydrochlorothiazide) peuvent provoquer des déséquilibres hydro- électrolytiques (hypokaliémie, hyponatrémie et alcalose hypochlorémique). Les signes devant faire évoquer un déséquilibre hydro-électrolytique sont : xérostomie, soif, faiblesse, léthargie, somnolences, nervosité, douleurs ou crampes musculaires, fatigue musculaire, hypotension, oligurie, tachycardie et troubles gastro- intestinaux de type nausées et vomissements.

Bien qu'une hypokaliémie puisse apparaître lors de l'utilisation de diurétiques thiazidiques, le traitement simultané par l'énalapril peut réduire l'hypokaliémie induite par le diurétique. Le risque d'hypokaliémie est maximal chez les patients atteints de cirrhose hépatique, en cas de diurèse importante, en cas d'apport oral en électrolytes inadéquat et chez les patients recevant un traitement concomitant par corticoïdes ou ACTH.

Une hyponatrémie peut survenir chez les patients œdémateux par temps chaud. Le déficit en chlorure est généralement léger et ne nécessite habituellement aucun traitement.

Natrémie

Les taux de sodium doivent être contrôlés avant l'instauration du traitement et à intervalles réguliers par la suite. Tout traitement diurétique peut provoquer une hyponatrémie, dont les conséquences potentielles peuvent être graves. La réduction de la natrémie pouvant être initialement asymptomatique, il est essentiel d'effectuer des contrôles réguliers et plus fréquents encore chez les populations à risque comme les patients âgés, dénutris et cirrhotiques.

Kaliémie

La déplétion potassique et l'hypokaliémie sont les risques majeurs associés aux diurétiques thiazidiques et apparentés. La survenue d'une hypokaliémie (< 3,5 mmol/L) doit être évitée chez certaines populations à risque, comme les personnes âgées et/ou les patients dénutris, en particulier en cas de polymédication, les patients cirrhotiques avec œdème et ascite, les patients atteints de maladie coronarienne, les insuffisants cardiaques. Dans ces situations, l'hypokaliémie augmente la toxicité cardiaque des digitaliques et le risque d'arythmies.

Chez les patients présentant un allongement de l'intervalle QT, qu'il soit congénital ou d'origine médicamenteuse, l'hypokaliémie augmente le risque d'arythmie sévère, en particulier de torsades de pointes potentiellement fatales, surtout en présence d'une bradycardie.

La kaliémie doit être régulièrement surveillée, dès la première semaine de traitement.

Les agents thiazidiques peuvent réduire l'excrétion urinaire du calcium et provoquer une légère élévation intermittente de la calcémie en l'absence de troubles connus du métabolisme du calcium. Une hypercalcémie marquée peut être le signe d'une hyperparathyroïdie latente. Les agents thiazidiques doivent être arrêtés avant d'explorer la fonction parathyroïdienne.

Il a été montré que les agents thiazidiques augmentent l'excrétion urinaire du magnésium, ce qui peut conduire à une hypomagnésémie.

Cancer de la peau non mélanome

Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinome basocellulaire (CB) et carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de la dose cumulative d’exposition à l’hydrochlorothiazide (HCTZ) a été observé dans deux études épidémiologiques issues du registre danois des cancers. Les actions photosensibilisantes de l’HCTZ pourraient constituer un mécanisme possible du CPNM.

Les patients prenant de l’HCTZ doivent être informés du risque de CPNM et être invités à vérifier régulièrement leur peau pour détecter toute nouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésion cutanée suspecte. Des mesures préventives possibles telles qu’une exposition limitée au soleil et aux rayons UV et, en cas d’exposition, une protection adéquate devrait être conseillées aux patients afin de minimiser le risque de cancer de la peau. Les lésions cutanées suspectes doivent être examinées rapidement, y compris éventuellement par un examen histologique des biopsies. L’utilisation d’HCTZ peut également devoir être reconsidérée chez les patients ayant déjà présenté un CPNM (voir aussi rubrique 4.8).

Hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité peuvent survenir chez les patients traités par des thiazidiques, qu'ils aient ou non des antécédents d'allergie ou d'asthme. Des cas d'exacerbation ou d'activation du lupus érythémateux disséminé ont été signalés lors de l'utilisation d'agents thiazidiques.

Myopie aiguë et glaucome à angle fermé

L’hydrochlorothiazide, qui est un sulfamide, peut provoquer une réaction idiosyncrasique pouvant aboutir à une myopie transitoire aiguë et un glaucome à angle fermé aigu. Les symptômes comprennent l’apparition soudaine d’une baisse d’acuité visuelle ou de douleurs oculaires et peuvent apparaître dans les heures ou les semaines suivant l’instauration du médicament. En l’absence de traitement, le glaucome à angle fermé aigu peut aboutir à une perte de vision définitive.

La principale mesure à prendre est l’arrêt aussi rapide que possible de l’hydrochlorothiazide. Il peut être nécessaire d’envisager rapidement un traitement médical ou chirurgical si la pression intraoculaire reste durablement élevée. Les facteurs de risque de survenue d’un glaucome à angle fermé aigu peuvent comprendre les antécédents d’allergie aux sulfamidés ou à la pénicilline.

Dopage

L’utilisation d’hydrochlorothiazide peut donner lieu à des résultats positifs lors des tests antidopage. Le mésusage de ce médicament à des fins de dopage peut mettre la santé du patient en danger.

Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions (début page)

Énalapril + hydrochlorothiazide

Autres antihypertenseurs

L'utilisation concomitante de ces agents pourrait amplifier les effets hypotenseurs de l'énalapril et de l'hydrochlorothiazide. L'utilisation concomitante de nitroglycérine et d'autres nitrates ou d'autres vasodilatateurs pourrait réduire encore davantage la pression artérielle.

Lithium

Une augmentation réversible des concentrations sériques et de la toxicité du lithium a été signalée lors de l'administration concomitante de lithium et d'IEC. L'utilisation concomitante de diurétiques thiazidiques peut augmenter encore davantage les taux de lithium et amplifier le risque de toxicité du lithium en association avec les IEC.

L'utilisation d’énalapril/hydrochlorothiazide en association avec le lithium n'est pas recommandée mais, si elle s'avère nécessaire, les taux sériques de lithium devront être étroitement surveillés

Anti-inflammatoires non stéroïdiens

L'administration chronique d'AINS peut réduire les effets antihypertenseurs des IEC ou atténuer les effets diurétiques, natriurétiques et antihypertenseurs des diurétiques.

Les AINS (y compris les inhibiteurs de la COX-2) et les antagonistes de l'angiotensine II ou les IEC exercent un effet cumulatif sur l'augmentation de la kaliémie et peuvent conduire à une détérioration de la fonction rénale. Ces effets sont habituellement réversibles. Dans de rares cas, une insuffisance rénale aiguë peut survenir, en particulier chez les patients dont la fonction rénale est affaiblie (comme les personnes âgées ou les patients en état d'hypovolémie, y compris ceux sous traitement diurétique).

Énalapril

Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques ou substituts de sel contenant du potassium

Bien que la kaliémie demeure habituellement dans les limites de la normale, une hyperkaliémie peut survenir chez certains patients traités par énalapril. Les diurétiques épargneurs de potassium (p. ex. spironolactone, triamtérène ou amiloride), les suppléments potassiques ou les substituts de sel contenant du potassium peuvent entraîner des augmentations significatives de la kaliémie. Il convient également de faire preuve de prudence lors de l’administration d’énalapril avec d’autres médicaments hyperkaliémiants, tels que le triméthoprime et le cotrimoxazole (triméthoprime/sulfaméthoxazole) car le triméthoprime agit comme un diurétique épargneur de potassium tel que l’amiloride. Par conséquent, l’association de l’énalapril avec les médicaments susmentionnés n’est pas recommandée. Si une utilisation concomitante est indiquée, elle doit se faire avec précaution et être accompagnée d’une surveillance fréquente de la kaliémie.

Diurétiques (thiazidiques ou de l'anse)

Le traitement antérieur par des diurétiques à dose élevée peut entraîner une déplétion hydrique et un risque d'hypotension au moment de l'instauration du traitement par l'énalapril. Les effets hypotenseurs peuvent être réduits en arrêtant le diurétique, en augmentant l'apport hydrique ou sodique ou en instaurant le traitement par l'énalapril à faible dose.

Antidépresseurs tricycliques/antipsychotiques/anesthésiques

L'utilisation de certains anesthésiques, antidépresseurs tricycliques et antipsychotiques en concomitance avec les IEC peut entraîner une réduction supplémentaire de la pression artérielle.

Sympathomimétiques

Les sympathomimétiques peuvent réduire les effets antihypertenseurs des IEC.

Antidiabétiques

Les études épidémiologiques ont indiqué que l'administration concomitante d'IEC et d'antidiabétiques (insuline, antidiabétiques oraux) pouvait provoquer une amplification de l'effet hypoglycémiant, avec un risque d'hypoglycémie. Le risque de survenue de ce phénomène a semblé être plus important pendant les premières semaines de traitement combiné et chez les patients atteints d'insuffisance rénale.

Alcool

L'alcool amplifie l'effet hypotenseur des IEC.

Acide acétylsalicylique, thrombolytiques et bêtabloquants

L'énalapril peut être administré en toute sécurité en concomitance avec l'acide acétylsalicylique (aux doses utilisées en cardiologie), les thrombolytiques et les bêtabloquants.

Sels d'or

Des réactions nitritoïdes (dont les symptômes comprennent des bouffées vasomotrices, des nausées, des vomissements et une hypotension) ont été signalées dans de rares cas chez des patients traités en concomitance par des sels d'or injectables (p. ex. aurothiomalate sodique) et par un IEC, y compris l'énalapril.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) au moyen d'IEC, d'antagonistes de l'angiotensine II ou d'aliskirène

Les données des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine-angiotensine- aldostérone (SRAA) par association d'IEC, d'antagonistes de l'angiotensine II ou d'aliskirène est associé à une fréquence plus élevée des effets indésirables de type hypotension, hyperkaliémie et altération de la fonction rénale (dont insuffisance rénale aiguë) par comparaison avec l'utilisation d'un agent unique agissant sur le SRAA.

Médicaments augmentant le risque d’angio-œdème

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association sacubitril/valsartan est contre-indiquée en raison du risque accru d’angio-œdème.

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteurs de mTOR (p. ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peut entraîner un risque accru d’angio-œdème.

Ciclosporine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IEC avec de la ciclosporine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

Héparine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IEC avec de l’héparine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

Hydrochlorothiazide

Curarisants non dépolarisants

Les thiazidiques peuvent amplifier la sensibilité à la tubocurarine.

Alcool, barbituriques, antidépresseurs ou analgésiques opioïdes

Une potentialisation de l'hypotension orthostatique est possible.

Antidiabétiques (agents oraux et insuline)

Le traitement par un agent thiazidique peut influer sur la tolérance au glucose. Un ajustement de la posologie de l'antidiabétique peut être nécessaire. La metformine doit être utilisée avec précaution en raison du risque d'acidose lactique induite par la possible insuffisance rénale fonctionnelle liée à l'hydrochlorothiazide.

Résines de cholestyramine et de colestipol

L'absorption de l'hydrochlorothiazide est altérée par la présence de résines échangeuses anioniques. À doses uniques, les résines de cholestyramine ou de colestipol fixent l'hydrochlorothiazide et en réduisent l'absorption gastro-intestinale jusqu'à 85 % et 43 %, respectivement.

Médicaments affectés par les perturbations de la kaliémie

Des contrôles réguliers de la kaliémie et de l'ECG sont recommandés lorsque l'énalapril/hydrochlorothiazide est administré en même temps que des médicaments affectés par les perturbations de la kaliémie (digitaliques et anti-arythmiques, par exemple) et avec les médicaments suivants pouvant induire des torsades de pointes (tachycardie ventriculaire) (dont certains anti-arythmiques), l'hypokaliémie étant un facteur de prédisposition aux torsades de pointes (tachycardie ventriculaire) :

anti-arythmiques de classe Ia (par exemple, quinidine, hydroquinidine, disopyramide) ;

anti-arythmiques de classe III (par exemple, amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide) ;

certains antipsychotiques (par exemple, thioridazine, chlorpromazine, lévomépromazine, trifluopérazine, cyamémazine, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, halopéridol, dropéridol) ;

autres (par exemple, bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV, halofantrine, mizolastine, pentamidine, terfénadine, vincamine IV).

Digitaliques

L'hypokaliémie peut favoriser ou exacerber la réponse du cœur aux effets toxiques des digitaliques (irritabilité ventriculaire accrue, par exemple).

Corticoïdes, ACTH

Déplétion électrolytique intensifiée, en particulier hypokaliémie.

Diurétiques kaliurétiques (furosémide, par exemple), carbénoxolone ou usage abusif de laxatifs

L'hydrochlorothiazide peut augmenter les pertes de potassium et/ou de magnésium.

Amines vasopressives (noradrénaline, par exemple)

L'effet des amines vasopressives peut être réduit, mais pas suffisamment pour en exclure l'utilisation.

Agents cytostatiques (par exemple, cyclophosphamide, méthotrexate)

Les thiazidiques peuvent réduire l'excrétion rénale des médicaments cytotoxiques et en potentialiser les effets myélosuppresseurs.

Autres médicaments antihypertenseurs

Effet cumulatif.

Médicaments utilisés pour traiter la goutte (probénécide, sulfinpyrazone et allopurinol)

Un ajustement de la posologie des médicaments uricosuriques peut être nécessaire car l'hydrochlorothiazide peut faire augmenter l'uricémie. Une augmentation de la dose de probénécide ou de sulfinpyrazone peut être nécessaire. L'administration concomitante d'un agent thiazidique peut accroître l'incidence des réactions d'hypersensibilité à l'allopurinol.

Agents anticholinergiques (par exemple, atropine, bipéridène)

Augmentation de la biodisponibilité des diurétiques de type thiazidique par diminution de la motilité gastro- intestinale et de la vitesse de vidange gastrique.

Salicylates

En cas d'utilisation de salicylates à doses élevées, l'hydrochlorothiazide peut amplifier les effets toxiques des salicylates sur le système nerveux central.

Méthyldopa

Des cas isolés d'anémie hémolytique ont été signalés lors de l'utilisation concomitante d'hydrochlorothiazide et de méthyldopa.

Ciclosporine

Le traitement concomitant par la ciclosporine peut augmenter le risque d'hyperuricémie et de complications de type goutte.

Sels de calcium et vitamine D

Les diurétiques thiazidiques peuvent entraîner une augmentation de la calcémie en raison de la réduction de l'excrétion. Si des compléments calciques doivent être prescrits, la calcémie doit être surveillée et la dose de calcium doit être ajustée en conséquence.

Interactions avec les analyses biologiques

En raison de leurs effets sur le métabolisme du calcium, les thiazidiques peuvent interférer avec les explorations de la fonction parathyroïdienne.

Carbamazépine

Risque d'hyponatrémie symptomatique. Un suivi clinique et biologique est nécessaire.

Produits de contraste iodés

En cas de déshydratation induite par les diurétiques, le risque d'insuffisance rénale aiguë est accru, en particulier si le produit iodé est utilisé à doses élevées. Les patients doivent être réhydratés avant administration.

Amphotéricine B (voie parentérale)

L'hydrochlorothiazide peut intensifier le déséquilibre électrolytique, en particulier l'hypokaliémie.

Fertilité, grossesse et allaitement (début page)

Grossesse

IEC

L'utilisation d'IEC n'est pas recommandée pendant le premier trimestre de la grossesse. L'utilisation d'IEC est contre-indiquée pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques concernant le risque de tératogénicité après exposition aux IEC pendant le premier trimestre de la grossesse n'ont pas été concluantes ; cependant, une légère augmentation du risque ne peut être exclue. Chez les patientes ayant un projet de grossesse, à moins que la poursuite du traitement par IEC ne soit jugée indispensable, il conviendra de passer à d'autres antihypertenseurs dont la sécurité d'emploi pendant la grossesse est établie. Lorsqu'une grossesse est diagnostiquée, le traitement par IEC doit être immédiatement interrompu et, si nécessaire, un autre traitement doit être instauré.

L'exposition aux IEC pendant les deuxièmes et troisièmes trimestres est connue pour entraîner une fœtotoxicité chez l'être humain (altération de la fonction rénale, oligo-amnios, retard d'ossification crânienne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie). En cas d'exposition à des IEC à partir du deuxième trimestre de la grossesse, il est recommandé de contrôler la fonction rénale et les os du crâne à l'échographie. L'hypotension doit être étroitement surveillée chez les nourrissons dont les mères ont pris des IEC et 4.4).

Hydrochlorothiazide

On dispose d'une expérience limitée concernant l'utilisation de l'hydrochlorothiazide pendant la grossesse, en particulier pendant le premier trimestre. Les études effectuées chez l'animal sont insuffisantes. L'hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire. Étant donné le mécanisme d'action pharmacologique de l'hydrochlorothiazide, son utilisation pendant les deuxièmes et troisièmes trimestres pourrait compromettre la perfusion fœto-placentaire et provoquer chez le fœtus et le nouveau-né des effets de type ictère, perturbation de l'équilibre électrolytique et thrombopénie.

L'hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l'œdème gestationnel, l'hypertension gestationnelle

ou la pré-éclampsie en raison du risque de diminution du volume plasmatique et d'hypoperfusion placentaire, sans effet bénéfique sur l'évolution de la maladie.

L'hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l'hypertension artérielle essentielle chez la femme enceinte, sauf dans les rares situations où aucun autre traitement ne peut être utilisé.

Allaitement

Énalapril :

Les données pharmacocinétiques limitées montrent que de très faibles concentrations sont retrouvées dans le lait maternel. Bien que ces concentrations ne semblent pas cliniquement pertinentes, l'utilisation d’énalapril/hydrochlorothiazide n'est pas recommandée pendant l'allaitement des nourrissons prématurés et dans les premières semaines suivant l'accouchement en raison du risque hypothétique d'effets cardiovasculaires et rénaux et dans la mesure où l'expérience clinique est insuffisante. Lorsque le nourrisson allaité est plus âgé, l'utilisation d’énalapril/hydrochlorothiazide chez la mère peut être envisagée si ce traitement est nécessaire pour la mère et sous réserve que les effets indésirables soient surveillés chez l'enfant.

Hydrochlorothiazide :

L'hydrochlorothiazide est excrété en faible quantité dans le lait maternel. Les thiazidiques à doses élevées provoquant une diurèse intense peuvent inhiber la production du lait. L'utilisation d’énalapril/hydrochlorothiazide n'est pas recommandée pendant l'allaitement. Si l’énalapril/hydrochlorothiazide est utilisé pendant l'allaitement, les doses prescrites doivent être aussi basses que possible.

Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines (début page)

Lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines, la survenue occasionnelle de sensations vertigineuses et d'une fatigue doit être prise en compte.

Effets indésirables (début page)

Les effets indésirables signalés avec l'association d'énalapril et d'hydrochlorothiazide, avec l'énalapril seul ou l'hydrochlorothiazide seul, au cours des études cliniques ou après la commercialisation du médicament, comprennent :

Très fréquent (≥ 1/10)

Fréquent (≥ 1/100, < 1/10)

Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100)

Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000)

Très rare (< 1/10 000)

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Peu fréquent : anémie (y compris aplasique et hémolytique)

Rare : neutropénie, diminution du taux d'hémoglobine, diminution de l'hématocrite, thrombopénie, agranulocytose, dépression médullaire, leucopénie, pancytopénie, lymphadénopathie, maladies auto- immunes

Affections endocriniennes :

Fréquence indéterminée : syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique (SIADH)

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Fréquent : hypokaliémie, augmentation du cholestérol, augmentation des triglycérides, hyperuricémie

Peu fréquent : hypoglycémie, hypomagnésémie, goutte* Rare : augmentation de la glycémie

Très rare : hypercalcémie

Affections du système nerveux et affections psychiatriques :

Fréquent : céphalées, dépression, syncope, altération du goût

Peu fréquent : confusion, somnolences, insomnies, nervosité, paresthésies, vertige, diminution de la libido* Rare : rêves anormaux, troubles du sommeil, parésie (due à l'hypokaliémie)

Affections oculaires :

Très fréquent : vision floue

Affections de l'oreille et du labyrinthe :

Peu fréquent : acouphènes

Affections cardiaques et vasculaires :

Très fréquent : sensations vertigineuses

Fréquent : hypotension, hypotension orthostatique, troubles du rythme cardiaque, angine de poitrine, tachycardie

Peu fréquent : bouffées vasomotrices, palpitations, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral, pouvant être secondaire à une hypotension excessive chez les patients à haut risque Rare : phénomène de Raynaud

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Très fréquent : toux

Fréquent : dyspnée

Peu fréquent : rhinorrhée, mal de gorge et enrouement, bronchospasme/asthme

Rare : infiltrats pulmonaires, détresse respiratoire (dont pneumopathie et œdème pulmonaire), rhinite, alvéolite allergique/pneumonie à éosinophiles

Affections gastro-intestinales :

Très fréquent : nausées

Fréquent : diarrhée, douleurs abdominales

Peu fréquent : iléus, pancréatite, vomissements, dyspepsie, constipation, anorexie, irritation gastrique, bouche sèche, ulcère gastro-duodénal, flatulences*

Rare : stomatite/ulcérations aphteuses, glossite

Très rare : angio-œdème intestinal

Affections hépatobiliaires :

Rare : insuffisance hépatique, nécrose hépatique (pouvant être fatale), hépatite (hépatocellulaire ou cholestatique), ictère, cholécystite (particulièrement en cas de lithiase biliaire préexistante)

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Fréquent : éruption cutanée (exanthème)

Hypersensibilité/angio-œdème : des cas d'angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx ont été signalés. Peu fréquent : diaphorèse, prurit, urticaire, alopécie

Rare : érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, dermite exfoliative, syndrome de Lyell, purpura, lupus érythémateux cutané, érythrodermie, pemphigus

Un syndrome pouvant comprendre tout ou partie des symptômes suivants a été décrit : fièvre, inflammation séreuse, vascularite, myalgie/myosite, arthralgie/arthrite, présence d'anticorps antinucléaires, augmentation de la vitesse de sédimentation érythrocytaire, éosinophilie et leucocytose. Une éruption cutanée, une photosensibilité ou d'autres manifestations dermatologiques peuvent apparaître.

Affections musculo-squelettiques, systémiques et osseuses :

Fréquent : crampes musculaires †

Peu fréquent : arthralgie*

Affections du rein et des voies urinaires :

Peu fréquent : dysfonctionnement rénal, insuffisance rénale, protéinurie

Rare : oligurie, néphrite interstitielle

Affections des organes de reproduction et du sein :

Peu fréquent : impuissance

Rare : gynécomastie

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Très fréquent : asthénie

Fréquent : douleur thoracique, fatigue

Peu fréquent : malaise, fièvre

Investigations :

Fréquent : hyperkaliémie, augmentation de la créatininémie

Peu fréquent : augmentation de l'urémie, hyponatrémie

Rare : élévations des enzymes hépatiques, augmentation de la bilirubinémie

Effets indésirables liés à l'hydrochlorothiazide, non mentionnés ci-dessus :

Infections et infestations :

Sialadénite

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Glycosurie

Affections du système nerveux :

Diminution de l'appétit, tête qui tourne

Affections oculaires :

Xanthopsie, glaucome à angle fermé aigu

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)

Fréquence indéterminée : cancer de la peau non mélanome (carcinome basocellulaire et carcinome épidermoïde)

Cancer de la peau non mélanome : D’après les données disponibles provenant d’études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a été observée.

* signalés uniquement aux doses de 12,5 mg et 25 mg d’hydrochlorothiazide.

* La catégorie « fréquent », pour les crampes musculaires, s’applique aux doses de 12,5 mg et 25 mg d’hydrochlorothiazide, tandis qu’à la dose de 6 mg cet effet est classé comme « peu fréquent ».

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration.

Surdosage

Aucune information spécifique n'est disponible concernant le traitement du surdosage d’énalapril/hydrochlorothiazide. Les symptômes du surdosage sont : hypotension sévère, choc, état de stupeur, bradycardie, déséquilibres électrolytiques et insuffisance rénale. La prise en charge reposera sur un traitement de soutien symptomatique. Le traitement par énalapril/hydrochlorothiazide doit être interrompu et le patient doit être placé sous étroite observation. Les mesures conseillées comprennent l'induction de vomissements, l'administration de charbon actif et l'administration d'un laxatif si l'ingestion est récente, ainsi que la correction de la déshydratation, du déséquilibre électrolytique et de l'hypotension selon les procédures établies.

Énalapril

Les principales manifestations du surdosage signalées à ce jour sont une hypotension marquée apparaissant environ six heures après l'ingestion des comprimés, en parallèle du blocage du système rénine-angiotensine, et un état de stupeur. Les symptômes associés au surdosage des IEC peuvent comprendre : choc circulatoire, déséquilibres électrolytiques, insuffisance rénale, hyperventilation, tachycardie, palpitations, bradycardie, sensations vertigineuses, anxiété et toux. Des taux sériques d'énalaprilate 100 et 200 fois plus élevés que ceux habituellement observés après administration de doses thérapeutiques ont été signalés après ingestion de 300 mg et 440 mg d'énalapril, respectivement.

Le traitement recommandé en cas de surdosage est une perfusion intraveineuse de soluté physiologique. En cas d'hypotension, le patient doit être placé en position anti-choc. Un traitement par angiotensine II en perfusion et/ou catécholamines en intraveineuse peut également être envisagé, s'il est disponible. Si l'ingestion est récente, des mesures visant à éliminer l’énalapril (par exemple, vomissements, lavage gastrique, administration d'agents absorbants et sulfate de sodium) doivent être prises. L'énalaprilate peut être éliminé de la circulation générale par hémodialyse. Un traitement par stimulateur cardiaque est indiqué en cas de bradycardie résistante au traitement. Les signes vitaux et les concentrations sériques des électrolytes et de la créatinine doivent être surveillés en continu.

Hydrochlorothiazide

Les signes et symptômes observés le plus fréquemment sont ceux provoqués par la déplétion électrolytique (hypokaliémie, hypochlorémie, hyponatrémie) et la déshydratation consécutive à la diurèse excessive. Outre l'effet attendu sur la diurèse, le surdosage des agents thiazidiques peut entraîner divers degrés de léthargie, pouvant évoluer vers un coma en quelques heures, avec une dépression minime des fonctions respiratoire et cardiovasculaire, et sans signe de modification des taux sériques d'électrolytes ou de déshydratation. Le mécanisme à l'origine de la dépression du SNC induite par les thiazidiques n'est pas connu.

Une irritation gastro-intestinale ainsi qu'une augmentation de l'azote uréique sanguin ont été signalées et, en particulier chez les patients dont la fonction rénale est altérée, des modifications des taux sériques d'électrolytes sont possibles.

Du point de vue clinique, des nausées, des vomissements, une hypotension, des crampes, des sensations vertigineuses, des somnolences, un état de confusion, une polyurie ou une oligurie pouvant aller jusqu'à l'anurie (par hypovolémie) peuvent survenir.

Si un digitalique a également été administré, l'hypokaliémie peut accentuer les arythmies cardiaques.

Propriétés pharmacodynamiques (début page)

Classe pharmacothérapeutique : inhibiteurs de l'enzyme de conversion et diurétiques

Code ATC : C09BA02

Mécanisme d'action

Énalapril

Le maléate d'énalapril est le sel maléate d'énalapril, un dérivé de deux acides aminés, L-alanine et L-proline. L'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) est une peptidyl dipeptidase qui catalyse la conversion de l'angiotensine I en angiotensine II, une substance vasopressive. Après absorption, l'énalapril est hydrolysé en énalaprilate, qui inhibe l'ECA. L'inhibition de l'ECA entraîne une diminution de l'angiotensine II plasmatique, ce qui aboutit à une augmentation de l'activité plasmatique de la rénine (en raison de la suppression du rétrocontrôle négatif de la libération de rénine), et une diminution de la sécrétion d'aldostérone.

L'ECA est identique à la kininase II. Par conséquent, l'énalapril peut également bloquer la dégradation de la bradykinine, un puissant peptide vasodépresseur. Cependant, le rôle de cette action dans les effets thérapeutiques de l'énalapril reste à élucider.

Deux vastes essais randomisés et contrôlés (ONTARGET, pour ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial, et VA NEPHRON-D, pour Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) ont étudié l'utilisation d'un IEC en association avec un antagoniste de l'angiotensine II.

L'étude ONTARGET a été menée chez des patients présentant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou cérébrovasculaire, ou un diabète de type 2 accompagné de signes d'atteinte des organes cibles.

L'étude VA NEPHRON-D a été menée chez des patients atteints de diabète de type 2 et de néphropathie diabétique.

Ces études n'ont pas mis en évidence d'effet bénéfique significatif sur l'évolution rénale et/ou cardiovasculaire et sur la mortalité, mais une augmentation du risque d'hyperkaliémie, de lésions rénales aiguës et/ou d'hypotension a été observée par comparaison avec la monothérapie. Leurs propriétés pharmacodynamiques étant similaires, ces résultats s'appliquent également aux autres IEC et antagonistes de l'angiotensine II.

Les IEC et les antagonistes de l'angiotensine II ne doivent donc pas être utilisés de façon concomitante chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

L'étude ALTITUDE (essai de l'aliskirène pour le diabète de type 2 avec évaluations cardiovasculaires et rénales) était conçue pour évaluer les bénéfices apportés par l'ajout d'aliskirène à un traitement standard par un IEC ou un antagoniste de l'angiotensine II chez des patients atteints de diabète de type 2 et présentant une maladie rénale ou cardiovasculaire chronique, ou les deux. L'étude a été interrompue prématurément en raison d'un risque accru d'événement indésirable. Les décès d'origine cardiovasculaire et les AVC ont tous deux été numériquement plus fréquents dans le groupe traité par l'aliskirène que dans le groupe sous placebo et les événements indésirables et les événements indésirables graves d'intérêt (hyperkaliémie, hypotension et dysfonctionnement rénal) ont été plus fréquemment signalés dans le groupe traité par l'aliskirène que dans le groupe sous placebo.

Hydrochlorothiazide

L'hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique qui agit comme diurétique et hypotenseur en inhibant les substances qui augmentent la réabsorption tubulaire du sodium au niveau du segment cortical de dilution.

Il augmente l'excrétion urinaire du sodium et des chlorures et, dans une moindre mesure, l'excrétion du potassium et du magnésium, augmentant ainsi la diurèse et exerçant une action antihypertensive.

Cancer de la peau non mélanome :

D’après les données disponibles provenant d’études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a été observée. Une étude comprenait une population composée de 71 533 cas de CB et de 8 629 cas de CE appariés à 1 430 833 et

172 462 témoins de la population, respectivement. Une utilisation élevée d’HCTZ (dose cumulative

≥ 50 000 mg) a été associée à un odds ratio (OR) ajusté de 1,29 (intervalle de confiance de 95 % : 1,23–

1,35) pour le CB et de 3,98 (intervalle de confiance de 95 % : 3,68–4,31) pour le CE. Une relation claire entre la relation dose-réponse cumulative a été observée pour le CB et le CE. Une autre étude a montré une association possible entre le cancer des lèvres (CE) et l’exposition à l’HCTZ : 633 cas de cancer des lèvres ont été appariés à 63 067 témoins de la population, à l’aide d’une stratégie d’échantillonnage axée sur les risques. Une relation dose-réponse cumulative a été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle de confiance de 95 % : 1,7–2,6) allant jusqu'à un OR de 3,9 (3,0–4,9) pour une utilisation élevée (~25 000 mg) et un OR de 7,7 (5,7-10,5) pour la dose cumulative la plus élevée (~100 000 mg) (voir aussi rubrique 4.4).

Effets pharmacodynamiques

Énalapril

Bien que le mécanisme par lequel l'énalapril baisse la pression artérielle soit considéré comme étant principalement l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone, l'énalapril exerce une action antihypertensive y compris chez les patients ayant une hypertension à rénine basse.

L'administration d'énalapril à des patients hypertendus entraîne une réduction de la pression artérielle aussi bien en décubitus qu'en position debout, sans augmentation significative de la fréquence cardiaque.

L'hypotension orthostatique symptomatique est peu fréquente. Chez certains patients, plusieurs semaines de traitement peuvent être nécessaires pour parvenir à une réduction optimale de la pression artérielle. L'arrêt brutal de l'énalapril n'a pas été associé à une augmentation rapide de la pression artérielle.

Une inhibition efficace de l'activité de l'ECA est habituellement obtenue 2 à 4 heures après l'administration orale de chaque dose d'énalapril. L'apparition de l'action antihypertensive est habituellement observée au bout d'une heure, le pic de réduction de la pression artérielle survenant 4 à 6 heures après administration. La durée de l'effet est liée à la dose. Cependant, aux doses recommandées, il a été montré que les effets antihypertenseurs et hémodynamiques persistent pendant au moins 24 heures.

Lors des études hémodynamiques chez des patients atteints d'hypertension essentielle, la réduction de la pression artérielle s'est accompagnée d'une réduction de la résistance artérielle périphérique, avec une augmentation du débit cardiaque et une modification limitée ou nulle de la fréquence cardiaque. Après l'administration d'énalapril, une augmentation du débit sanguin rénal a été observée ; le débit de filtration glomérulaire est resté inchangé. Aucun signe de rétention de sodium ou d'eau n'a été noté. Cependant, chez les patients qui présentaient des débits de filtration glomérulaire bas avant le traitement, les débits ont généralement augmenté.

Lors des études cliniques à court terme chez des patients diabétiques et non diabétiques avec maladie rénale, des réductions de l'albuminurie et de l'excrétion urinaire d'IgG et des protéines urinaires totales ont été observées après l'administration d'énalapril.

Lorsqu'il est administré avec des diurétiques de type thiazidique, les effets hypotenseurs de l'énalapril sont au minimum cumulatifs. L'énalapril peut atténuer ou empêcher l'apparition de l'hypokaliémie induite par les agents thiazidiques.

Hydrochlorothiazide

Le délai d'apparition de l'action diurétique est d'environ 2 heures. L'action diurétique atteint un pic au bout de 4 heures et persiste pendant 6 à 12 heures.

Au-delà d'une certaine dose, les diurétiques thiazidiques atteignent un plateau en termes d'effets thérapeutiques, tandis que les réactions indésirables continuent à se multiplier. Lorsque le traitement est inefficace, l'augmentation de la dose au-delà des doses recommandées n'est d'aucune utilité et donne souvent lieu à des réactions indésirables.

Association énalapril/hydrochlorothiazide

Lors des études cliniques, l'administration concomitante d'énalapril et d'hydrochlorothiazide a réduit la pression artérielle de façon plus significative que chacune des deux substances utilisée seule.

L'administration d'énalapril inhibe le système rénine-angiotensine-aldostérone et tend à réduire la perte de potassium induite par l'hydrochlorothiazide.

L'association d'un IEC et d'un diurétique thiazidique produit un effet synergétique et amoindrit également le risque d'hypokaliémie provoqué par le diurétique seul.

Propriétés pharmacocinétiques (début page)

L'administration concomitante d'énalapril et d'hydrochlorothiazide à diverses doses a un effet limité ou nul sur la biodisponibilité de ces deux substances.

Énalapril

Absorption

L'énalapril administré par voie orale est rapidement absorbé, les concentrations sériques maximales d'énalapril étant atteintes en 1 heure. D'après les données de récupération dans les urines, l'absorption de l'énalapril après administration orale de maléate d'énalapril est d'environ 60 %. L'absorption de l'énalapril administré par voie orale n'est pas altérée par la présence d'aliments dans le tube gastro-intestinal.

Distribution

Après absorption, l'énalapril administré par voie orale est rapidement et très largement hydrolysé en énalaprilate, un puissant IEC. Les concentrations sériques maximales de l'énalaprilate sont atteintes

3 à 4 heures après l'administration orale d'une dose de maléate d'énalapril. La demi-vie efficace d'accumulation de l'énalapril après l'obtention des concentrations d'énalaprilate a été atteinte au bout de quatre jours de traitement.

Dans l'intervalle des concentrations pertinentes d'un point de vue thérapeutique, le taux de liaison de l'énalapril avec les protéines plasmatiques humaines ne dépasse pas 60 %.

Allaitement

Après administration orale d'une dose unique de 20 mg chez cinq femmes en post-partum, le taux moyen maximal d'énalapril dans le lait a été de 1,7 µg/L (intervalle : 0,54 à 5,9 µg/L) 4 à 6 heures après administration. Le taux moyen maximal d'énalaprilate a été de 1,7 µg/L (intervalle : 1,2 à 2,3 µg/L) ; les pics ont été atteints à divers moments sur la période de 24 heures. D'après les données de concentration maximale dans le lait, la dose maximale estimée ingérée par un nourrisson nourri exclusivement au sein serait d'environ 0,16 % de la dose maternelle ajustée en fonction du poids. Une femme ayant pris quotidiennement 10 mg d'énalapril par voie orale pendant 11 mois a présenté un taux maximal d'énalapril dans le lait de 2 µg/L 4 heures après une dose et un taux maximal d'énalaprilate de 0,75 µg/L environ

9 heures après la dose. La quantité totale d'énalapril et d'énalaprilate mesurée dans le lait au cours de la période de 24 heures a été respectivement de 1,44 µg/L et 0,63 µg/L de lait. Les taux d'énalaprilate dans le lait ont été indétectables (< 0,2 µg/L) 4 heures après administration d'une dose unique de 5 mg d'énalapril chez une mère et de 10 mg chez deux autres mères ; les taux d'énalapril n'ont pas été déterminés.

Biotransformation

À l'exception de la conversion en énalaprilate, aucun métabolisme significatif de l'énalapril n'a été mis en évidence.

Élimination

L'excrétion de l'énalaprilate est principalement rénale. Les principaux constituants retrouvés dans les urines sont l'énalaprilate, qui représente environ 40 % de la dose, et l'énalapril sous forme inchangée (environ

20 %).

Insuffisance rénale

L'exposition à l'énalapril et à l'énalaprilate est accrue chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine de 40 – 60 mL/min), l'ASC à l'équilibre de l'énalaprilate a été environ deux fois plus importante que chez les patients ayant une fonction rénale normale après administration de 5 mg une fois par jour. En présence d'une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤ 30 mL/min), l'ASC a été augmentée d'un facteur 8 environ. La demi-vie efficace de l'énalaprilate après administration de doses multiples de maléate d'énalapril est prolongée en présence d'une insuffisance rénale de cette importance et le délai d'obtention de l'état d'équilibre est augmenté (voir Posologie en cas d'insuffisance rénale).

L'énalaprilate peut être éliminé de la circulation générale par hémodialyse. La clairance lors de la dialyse est de 62 mL/min.

Hydrochlorothiazide

Absorption

L'absorption orale de l'hydrochlorothiazide est relativement rapide.

La biodisponibilité de l'hydrochlorothiazide fluctue entre 60 % et 80 %. Le délai d'obtention de la concentration plasmatique maximale (Tmax) varie entre 1,5 et 5 heures, la moyenne étant d'environ

4 heures.

Distribution

Le taux de liaison avec les protéines est d'environ 40 %.

La demi-vie plasmatique moyenne rapportée chez les sujets à jeun est de 5 à 15 heures.

Élimination

L'hydrochlorothiazide est éliminé rapidement par les reins et excrété sous forme inchangée (> 95 %) dans les urines. Au moins 61 % de la dose orale sont éliminés sous forme inchangée dans un délai de 24 heures. Chez les insuffisants rénaux et cardiaques, comme chez les personnes âgées, la clairance rénale de l'hydrochlorothiazide est réduite et la demi-vie d'élimination est prolongée. Des concentrations plasmatiques maximales accrues sont également observées chez les sujets âgés.

Données de sécurité préclinique (début page)

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité et cancérogenèse n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Les études de toxicologie sur les fonctions de reproduction semblent indiquer que l'énalapril n'a aucun effet sur la fertilité et les performances reproductives chez le rat et qu'il n'est pas tératogène. Lors d'une étude au cours de laquelle des rates ont reçu le produit avant l'accouplement et jusqu'à la fin de la gestation, une augmentation de l'incidence de la mortalité des petits a été observée pendant la lactation.

Il a été montré que le composé traverse le placenta et qu'il est excrété dans le lait.

Il est établi que la classe des inhibiteurs de l'enzyme de conversion dans son ensemble est fœtotoxique (responsable de lésions et/ou de la mort du fœtus) en cas d'administration pendant le deuxième ou le troisième trimestre de la grossesse.

L'hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire mais pas la barrière hémato-encéphalique.

DONNEES PHARMACEUTIQUES (début page)

1. Liste des excipients

Hydroxyde de sodium Lactose monohydraté Amidon prégélatinisé Amidon de maïs Stéarate de magnésium

2. Incompatibilités

Sans objet.

3. Durée de conservation

3 ans

4. Précautions particulières de conservation

À conserver à une température inférieure à 25 °C.

5. Nature et contenu de l’emballage extérieur

Plaquettes en aluminium/aluminium

Présentation : 30 comprimés

6. Précautions particulières d’élimination

Pas d'exigences particulières.

TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

DENK PHARMA GmbH & Co. KG Prinzregentenstr. 79

81675 München

Allemagne

NUMERO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE EN ALLEMAGNE

Sans objet.

DATE D'AUTORISATION EN ALLEMAGNE

Sans objet.

DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

02/2019

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale. Liste I.