### Tramadol Denk 50

Chlorhydrate de tramadol

COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE (début page)

1 comprimé effervescent contient 50 mg de chlorhydrate de tramadol.

Contient de l’aspartame, du lactose et du sodium.

FORME PHARMACEUTIQUE (début page)

Comprimés effervescents

Les comprimés effervescents de Tramadol Denk 50 sont blancs, ronds, plats.

Indications thérapeutiques (début page)

Douleurs modérées à sévères

Posologie, mode et durée d’utilisation (début page)

La dose devra être adaptée à l'intensité de la douleur et à la sensibilité individuelle de chaque patient. En principe, il faut administrer la plus petite dose antalgique efficace.

Sauf prescription contraire, Tramadol Denk 50 devra être administré comme suit :

Adultes et adolescents de plus de 12 ans :

En cas de douleurs modérées, 1 comprimé effervescent de Tramadol Denk 50 (correspon- dant à 50 mg de chlorhydrate de tramadol). Si les douleurs n’ont pas disparu après 30 à

60 minutes, un second comprimé effervescent peut être pris.

Si des doses complémentaires sont nécessaires lors de douleurs sévères, on peut prendre

2 comprimés effervescents de Tramadol Denk 50 (correspondant à 100 mg de chlorhydrate de tramadol) en dose unitaire.

Selon les douleurs, l’effet persiste de 4 à 8 heures. Il n’est généralement pas nécessaire de dépasser des doses journalières de 8 comprimés effervescents (correspondant à 400 mg de chlorhydrate de tramadol). En cas de douleurs tumorales et de douleurs postopératoires sévères, des doses nettement plus élevées peuvent toutefois être nécessaires. Il faut, le cas échéant, passer à une forme pharmaceutique plus adaptée.

Enfants :

Tramadol Denk 50 n’est pas approprié au traitement des enfants dont le poids corporel est inférieur à 25 kg et ne permet généralement pas d’ajustement posologique individuel chez l’enfant de moins de 12 ans.

C’est pourquoi il convient de passer à des formes pharmaceutiques plus adaptées.

Patients âgés

En règle générale, chez les patients âgés de moins de 75 ans ne présentant aucune manifes- tation clinique d’insuffisance hépatique ou rénale, il n’est pas nécessaire d’ajuster la poso- logie. Chez les patients âgés de plus de 75 ans, le temps d’élimination peut être prolongé. Il est donc nécessaire d’allonger l’intervalle entre les prises, selon les besoins du patient.

Insuffisance rénale/dialyse et insuffisance hépatique

Chez les patients avec insuffisance rénale et/ou hépatique, l'élimination du tramadol est ralentie. Chez ces patients, il convient d’envisager soigneusement un allongement des in- tervalles posologiques selon les besoins du patient.

Remarque :

Les posologies recommandées sont mentionnées à titre indicatif. En principe, il faut admi- nistrer la plus petite dose antalgique efficace. Pour le traitement d’une douleur chronique, il est préférable d’administrer le médicament selon un schéma temporel fixe.

Mode et durée d’utilisation

Les comprimés effervescents doivent être dissous dans un verre d'eau avant la prise. La prise est indépendante des repas.

Tramadol Denk 50 ne doit en aucun cas être administré plus longtemps qu'il n'est absolu- ment nécessaire d’un point de vue thérapeutique. Si la nature ou la sévérité de la maladie imposent un traitement prolongé par Tramadol Denk 50, le patient doit faire l’objet d’une surveillance régulière, fréquente et minutieuse (si nécessaire avec interruption du traite- ment) afin d’examiner dans quelle mesure la poursuite du traitement est encore nécessaire sur le plan médical.

Contre-indications (début page)

Tramadol Denk 50 ne doit pas être utilisé dans les cas suivants :

* Hypersensibilité connue au tramadol ou à l’un des excipients.

* Intoxications aiguës par l’alcool, les somnifères, les analgésiques, les opioïdes et les psychotropes.

* Patients qui prennent ou ont pris un inhibiteur de la MAO dans les 14 jours précé- dents (voir «Interactions avec d’autres médicaments»).

* Épilepsie ne pouvant pas être suffisamment contrôlée par un traitement.

Tramadol Denk 50 de doit pas être utilisé en guise de substitut chez les toxicomanes.

Tramadol Denk 50 n’est pas destiné au traitement des enfants dont le poids corporel est

inférieur à 25 kg (voir également la posologie).

Mises en garde spéciales et précautions d’emploi (début page)

Dans les situations suivantes, Tramadol Denk 50 ne peut être utilisé qu’après une évalua- tion minutieuse du rapport risque/bénéfice et après l’observation des mesures de précaution nécessaires :

* dépendance aux opioïdes,

* altérations de l’état de conscience sans cause évidente, choc,

* troubles du centre et de la fonction respiratoire,

* élévation de la pression intracrânienne lors de blessures à la tête ou d’atteintes cérébrales

* insuffisance hépatique ou rénale.

Le médicament ne devra être utilisé qu’avec prudence chez les patients sensibles aux opioïdes.

Des convulsions ont été rapportées lors de la prise de tramadol à la posologie recomman- dée. Le risque de convulsions est accru si les doses de tramadol dépassent la limite supé- rieure de la dose quotidienne recommandée (400 mg). Le tramadol peut en outre accroître le risque de convulsions chez les patients prenant d'autres produits qui abaissent le seuil épileptogène (voir « Interactions avec d’autres médicaments »). Les patients épileptiques ou les patients susceptibles de présenter des convulsions ne devront être traités par trama- dol qu'en cas de nécessité absolue.

Le tramadol présente un faible potentiel de dépendance. Une tolérance et une dépendance psychique et physique peuvent se développer lors d'une utilisation au long cours. Chez les patients qui présentent une tendance à la toxicomanie ou à la dépendance, le traitement par Tramadol Denk 50 ne doit être instauré que pour une courte période et sous surveillance médicale stricte.

Tramadol Denk 50 n'est pas approprié au traitement de substitution chez les patients pré- sentant une dépendance aux opioïdes. Bien qu'agoniste des opioïdes, le tramadol ne peut pas corriger les symptômes de sevrage de la morphine.

Contient de l’aspartame comme source de phénylalanine et peut être dangereux pour les patients présentant une phénylcétonurie.

Les patients souffrant de l’intolérance héréditaire rare au galactose, du déficit en lactase ou du syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre Tramadol Denk 50.

Un comprimé effervescent contient 214 mg (9,3 mmol) de sodium, ce qui doit être pris en considération chez les patients suivant un régime hyposodé strict.

Interactions avec d’autres médicaments et autres interactions (début page)

Lors de l'utilisation de l’opioïde péthidine durant les 14 jours qui suivent l'arrêt des IMAO, des interactions pouvant mettre en jeu le pronostic vital ont été observées : effet sur le sys- tème nerveux central et les fonctions respiratoires et cardiovasculaires. Par extrapolation, ces interactions ne peuvent pas être exclues lors de l'utilisation des IMAO et de Tramadol Denk 50.

Lors de l’administration concomitante de Tramadol Denk 50 et de substances qui agissent également sur le système nerveux central, y compris l’alcool, il faut s’attendre à un renfor- cement réciproque des effets centraux.

Les études pharmacocinétiques, réalisées à ce jour, ont montré que l'administration concomi- tante ou antérieure de cimétidine (inhibiteur enzymatique) est peu susceptible de provoquer des interactions cliniquement pertinentes. L'administration simultanée ou antérieure de car- bamazépine (inducteur enzymatique) peut réduire l’effet analgésique et raccourcir la durée d'action du tramadol.

Il n'est pas conseillé d'associer des agonistes-antagonistes mixtes (par exemple la bupré- norphine, la nalbuphine, la pentazocine) au tramadol, étant donné que les effets analgé- siques d'un agoniste pur peuvent théoriquement être réduits dans de telles circonstances.

Le tramadol peut provoquer des convulsions et accroitre le potentiel de déclenchement de convulsions des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN), des antidépresseurs tricy- cliques, des antipsychotiques et d’autres médicaments abaissant le seuil convulsivant (tels que le bupropion, la mirtazapine, le tetrahydrocannabinol).

L’utilisation thérapeutique concomitante de tramadol et de médicaments sérotoniner- giques tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), les inhibi- teurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN), les IMAO (voir ru- brique 4.3), les antidépresseurs tricycliques et la mirtazapine peut induire une toxicité séro- toninergique.

Un syndrome sérotoninergique est susceptible de se produire lorsqu’on observe l’un des éléments suivants :

• Clonus spontané

• Clonus inductible ou oculaire avec agitation et diaphorèse

• Tremblement et hyperréflexie

• Hypertonie et température corporelle > 38 °C et clonus inductible ou oculaire.

L’arrêt des médicaments sérotoninergiques induit habituellement une rapide amélioration. Le traitement dépend du type et de la sévérite des symptomes.

Dans quelques cas isolés, un syndrome sérotoninergique a été rapporté lors de l'utilisation thérapeutique du tramadol en association avec d'autres médicaments sérotoninergiques, tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (IRSS). Le syndrome sérotoni- nergique se manifeste entre autres par des signes de confusion, d'agitation, de fièvre, de sueur, d'ataxie, d'hyperréflexie, de myoclonies et de diarrhées. L'arrêt des médicaments sérotoninergiques permet habituellement d'obtenir une amélioration rapide. Le traitement médicamenteux dépend de la nature et de la sévérité des symptômes.

Il y a lieu de faire attention, lors de l’administration concomitante de tramadol et de déri- vés de la coumarine (par ex., warfarine), une augmentation de l’INR avec hémorragies graves et des ecchymoses ayant été observée chez certains patients.

D'autres médicaments, connus pour inhiber le CYP3A4 tels que le kétoconazole et l'éry- thromycine, pourraient inhiber tant le métabolisme du tramadol (N-déméthylation) qu’éventuellement aussi celui du métabolite O-déméthylé actif. L'importance clinique d'une telle interaction n’est pas connue.

L’effet analagesique de tramadol est en partie génére par l’inhibition de la recapture de la norepinephrine et par l’augmentation de la libération de la sérotonine (5-HT). Au cours d’un nombre limite d’études, l’administration pre- ou post-opératoire d’ondansétron, un antagoniste 5-HT3 exerçant un effet antiémétique, augmentait les be- soins en tramadol chez les patients ayant des douleurs post-opératoires.

Bien qu’aucun test n’ait été effectué, d’autres antagonistes du récepteur 5-HT3 pourraient interagir de facon similaire avec le tramadol.

Grossesse et allaitement (début page)

Pour autant qu’un traitement analgésique avec des opioïdes soit indiqué pendant la gros- sesse, l’utilisation de tramadol doit se limiter à l’administration de doses simples. Une prise chronique de Tramadol Denk 50 devrait être évitée pendant toute la grossesse, car le tramadol traverse le placenta et peut conduire à une accoutumance et provoquer, après la naissance, un état de manque chez le nouveau-né.

Administré avant ou pendant l'accouchement, le tramadol ne modifie pas la contractilité utérine. Chez les nouveau-nés, le tramadol peut provoquer des modifications de la fré- quence respiratoire, qui sont généralement sans conséquences cliniques préjudiciables.

Le tramadol est excrété en très petites quantités (environ 0,1% d’une dose i.v.) dans le lait maternel. C’est pourquoi l’administration de tramadol n’est pas recommandée pendant l’allaitement. Il n'est généralement pas nécessaire d'arrêter l'allaitement après une seule administration de tramadol.

Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines (début page)

Même pris en respectant les recommandations, Tramadol Denk 50 peut entraîner des effets à type de somnolence et une vision floue. Il est par conséquent susceptible d’affaiblir la capacité de réaction à un degré tel qu’il influence négativement l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines ou la capacité à travailler dans une position instable. C’est encore davantage le cas au début du traitement, lors du changement de préparation et en cas de prise concomitante avec d’autres médicaments à action centrale, surtout en asso- ciation avec de l’alcool ou d'autres psychotropes.

Effets indésirables (début page)

L’évaluation des effets indésirables est classée en catégories de fréquence comme suit :

Très fréquent (≥ 1/10)

Fréquent (≥ 1/100 bis < 1/10)

Peu fréquent (≥ 1/1 000 bis < 1/100)

Rare (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000) Très rare (<1/10 000)

Fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles)

Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés pendant le traitement par Tramadol

Denk 50 sont des nausées et des vertiges, qui sont observés chez plus de 1 patient sur 10.

Système cardiovasculaire

Peu fréquent : effets sur la régulation cardiovasculaire (palpitations, tachycardie, fai- blesse soudaine ou collapsus cardiovasculaire). Ces effets indésirables peuvent survenir en particulier en station debout et chez les patients sou- mis à un stress physique.

Rare : bradycardie, augmentation de la pression artérielle.

Système nerveux central

Très fréquent : vertiges.

Fréquent : céphalées, somnolence.

Rare : modifications de l'appétit, paresthésie, tremblements, dépression respira- toire, convulsions épileptiformes.

Une dépression respiratoire peut survenir, si les doses administrées dépassent les doses recommandées et si d'autres médicaments dépresseurs centraux sont administrés de façon concomitante.

Des convulsions épileptiformes sont survenues principalement après l'administration de doses élevées de tramadol ou après un traitement concomitant par des médicaments qui peuvent eux-mêmes déclencher des convulsions ou qui abaissent le seuil convulsivant.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquence indéterminée : hypoglycémie

Psychisme

Rare : hallucinations, confusion, troubles du sommeil et cauchemars.

Après l'administration de Tramadol Denk 50, on peut également observer différents effets indésirables psychiques dont l'intensité et la nature varient d'un patient à l'autre (en fonc- tion de la réactivité individuelle et de la durée du traitement). On peut alors observer des troubles de l'humeur (habituellement une exaltation, occasionnellement une dysphorie), des modifications de l'activité (habituellement diminution de l'activité, occasionnellement un accroissement) et des modifications des capacités cognitive et sensorielle (modification de la perception sensorielle et de l’identification, ce qui peut altérer la capacité décisionnelle). Une dépendance peut apparaître.

Organes sensoriels

Rare : vision floue.

Organes respiratoires

Une dyspnée et l'aggravation d'un asthme ont été également signalées, bien qu'une relation de causalité n'ait pas été établie avec le principe actif tramadol.

Tube digestif

Très fréquent : nausées.

Fréquent : vomissement, constipation, sécheresse buccale.

Peu fréquent : haut-le-cœur, diarrhée, troubles gastriques (par ex., sensation de pesanteur gastrique, sensation de réplétion).

Peau et phanères

Fréquent : sueurs.

Peu fréquent : réactions cutanées (par ex., prurit, éruption cutanée, rougeurs).

Appareil locomoteur

Rare : faiblesse musculaire.

Foie, vésicule biliaire

Très rare : augmentation des transaminases.

Reins

Rares : troubles mictionnels ou baisse de la diurèse.

État général

Rare : dans de très rares cas, des réactions allergiques (par ex. dyspnée, sifflements, œdèmes cutanés) et des réactions de choc (collapsus circulatoire soudain) sont survenues.

Bien que le risque soit faible, une dépendance peut se développer lors d’une prise au long cours de Tramadol Denk 50. Après l’arrêt du traitement médicamenteux, des symptômes de sevrage peuvent apparaître.

Surdosage (début page)

Symptômes

En principe, lors d'une intoxication par le tramadol, des symptômes analogues à ceux pro- voqués par d'autres analgésiques à action centrale (opioïdes) sont attendus. Il s'agit en par- ticulier d'un myosis, de vomissements, d'un collapsus cardiovasculaire, de troubles de la conscience allant jusqu'au coma, de convulsions et d'une dépression respiratoire allant jus- qu'à l'arrêt respiratoire.

Traitement

Il convient d’appliquer les mesures générales d’urgence : dégager les voies respiratoires (aspiration !) et maintenir la fonction respiratoire et circulatoire en fonction de la sympto- matologie. L'antidote en cas de dépression respiratoire est la naloxone. En expérimentation animale, la naloxone n'a exercé aucun effet sur les convulsions. Dans de tels cas, du diazé- pam devra être administré par voie intraveineuse.

Le tramadol n’est que très faiblement dialysable. C'est pourquoi le traitement d'une intoxi- cation aiguë au Tramadol Denk 50 à l'aide d'une hémodialyse ou d'une hémofiltration seule n'est pas approprié à une désintoxication.

Propriétés pharmacodynamiques (début page)

Code ATC : N02AX02

Le tramadol est un analgésique opioïde à action centrale. Il s'agit d'un agoniste pur et non sélectif des récepteurs morphiniques µ, delta, et kappa, avec une affinité plus élevée pour les récepteurs µ. D'autres mécanismes qui contribuent aux effets analgésiques du produit sont l'inhibition de la recapture neuronale de la noradrénaline et l'augmentation de la libé- ration de la sérotonine.

Le tramadol a un effet antitussif. Contrairement à la morphine, le tramadol ne déprime pas l’appareil respiratoire dans un large intervalle de doses antalgiques. La motilité gastro- intestinale n'est pas non plus influencée. Les effets sur le système cardiovasculaire ont tendance à être peu marqués. La puissance du tramadol serait de 1/10 à 1/6 de celle de la morphine.

Propriétés pharmacocinétiques (début page)

Plus de 90 % du tramadol est absorbé après administration orale. La biodisponibilité abso- lue moyenne est approximativement de 70 %, indépendamment de la prise concomitante d'aliments. La différence entre le tramadol absorbé et le tramadol disponible non métabolisé est probablement due au faible effet de premier passage. L'effet de premier passage après administration orale est au maximum de 30 %.

Après prise orale (100 mg) sous présentation liquide, la concentration plasmatique maxi- male (calculée) après 1,2 heure est la suivante : Cmax = 309 ± 90 ng/ml. Si la même dose est prise par voie orale sous forme solide, la Cmax après 2 heures est 280 ± 49 ng/ml. Le tramadol présente une forte affinité tissulaire (Vd,ß = 203 litres ± 40). La liaison aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 20 %.

Le tramadol traverse la barrière hémato-encéphalique et le placenta. De très faibles quanti- tés du principe actif et de son dérivé O-desméthylé sont retrouvées dans le lait maternel (respectivement 0,1 % et 0,02 % de la dose administrée).

La demi-vie d'élimination t1/2ß est de l'ordre de 6 heures, indépendamment des modalités d'administration. Elle peut être prolongée d'un facteur d'environ 1,4 chez les patients âgés de plus de 75 ans.

Chez l'homme, le tramadol est métabolisé principalement par une N- et une O- déméthylation et une conjugaison des produits de l'O-déméthylation avec l'acide glucuro- nique. Seul l'O-desméthyltramadol est actif sur le plan pharmacologique. Il existe des différences quantitatives interindividuelles considérables entre les autres métabolites. À ce jour, onze métabolites ont été retrouvés dans les urines. Les expérimentations animales ont montré que l'O-desméthyltramadol est plus puissant que la molécule mère d'un facteur de 2 à 4. Sa demi-vie t1/2ß (6 volontaires sains) est de 7,9 heures (extrêmes de 5,4 à 9,6 heures) et approximativement identique à celle du tramadol.

L'inhibition des cytochromes CYP3A4 et/ou CYP2D6 participant à la biotransformation du tramadol peut modifier la concentration plasmatique du tramadol ou de l'un de ses métabo- lites actifs. À ce jour, aucune interaction cliniquement significative n'a été révélée.

Le tramadol et ses métabolites sont excrétés pratiquement complètement par voie rénale. L'excrétion urinaire cumulée est de 90 % de la radioactivité totale de la dose administrée. En cas d'insuffisance hépatique ou rénale, la demi-vie peut être légèrement prolongée. Chez des patients présentant une cirrhose du foie, des demi-vies d'élimination de

13,3 heures ± 4,9 (tramadol) et de 18,5 heures ± 9,4 (O-desméthyltramadol) ont été obser- vées, avec, dans un cas extrême, des demi-vies d'élimination respectives de 22,3 heures et de 36 heures. Chez les insuffisants rénaux (clairance de la créatinine < 5 ml/min), la demi-vie d'élimination était respectivement de 11 heures ± 3,2 et de 16,9 heures ± 3, avec, dans un cas extrême, des chiffres correspondants de 19,5 heures et de 43,2 heures.

Le tramadol présente un profil pharmacocinétique linéaire à l'intérieur de l'intervalle poso- logique thérapeutique.

La relation entre les concentrations sériques et les effets analgésiques est dose-dépendante, mais varie considérablement dans des cas particuliers. Une concentration sérique de 100 ng/ml à 300 ng/ml est habituellement efficace.

Données précliniques de sécurité (début page)

On a retrouvé dans certains tests in vitro des signes en faveur d'un effet mutagène. Les études in vivo n'ont pas montré de tels effets. Selon l'expérience acquise à ce jour, le tra- madol peut être considéré comme non mutagène.

Des études ont été effectuées chez le rat et la souris sur le potentiel carcinogène du chlor- hydrate de tramadol. L'étude chez le rat n'a montré aucun signe en faveur d'un accroisse- ment de la fréquence des tumeurs, lié au principe actif. Dans l'étude chez la souris, on a noté un accroissement de la fréquence des adénomes hépatocellulaires chez les animaux mâles (accroissement dose-dépendant non significatif à partir de 15 mg/kg) et un accrois- sement des tumeurs pulmonaires chez les femelles pour tous les groupes posologiques (ac- croissement significatif, mais non dose-dépendant).

Dans des études de toxicité pour la reproduction conduite chez le rat, des posologies de tramadol supérieures ou égales à 50 mg/kg/jour ont provoqué des effets toxiques chez les rates gestantes et un accroissement de la mortalité néonatale. On a observé dans la descen- dance des retards de croissance sous forme d'anomalies de l'ossification et des retards à l'ouverture vaginale et oculaire. Des effets tératogènes n'ont pas été mis en évidence. La fertilité des animaux mâles n'a pas été altérée. Après des doses plus élevées (> = 50 mg/kg/jour), les femelles ont présenté une réduction du taux de gestation. Chez le lapin, on a mis en évidence des effets toxiques chez les mères à partir de doses de 125 mg/kg et des anomalies squelettiques dans la descendance.

DONNEES PHARMACEUTIQUES (début page)

1. Liste des excipients

Les excipients sont le lactose monohydraté, macrogol 6000, aspartame, acide citrique, hydro- génocarbonate de sodium, carbonate de sodium, sulfate de sodium, cyclamate de sodium, arôme orange, povidone K25, diméthicone-(2E,4E)-acide-2,4-hexadiénoïque-méthylcellulose- eau.

2. Incompatibilités

Sans objet.

3. Durée de conservation

La durée de conservation est de 3 ans.

4. Mesures de précautions particulières pour la conservation

À conserver dans un endroit sec à une température ne dépassant pas 25°C.

Conserver dans l’emballage d’origine.

Garder le tube bien fermé pour protéger le contenu de l’humidité.

Ne pas utiliser Tramadol Denk 50 après la date de péremption mentionnée sur l’emballage.

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

5. Nature et contenu de l’emballage extérieur

Les comprimés effervescents sont emballés dans des tubes en polypropylène blanc munis d’un bouchon en polyéthylène. Un dessicatif est intégré dans le bouchon.

Emballage d’origine avec 10 comprimés effervescents.

Échantillon médical gratuit (non vendable) avec 10 comprimés effervescents.

Mesures de précautions particulières concernant les modalités de manipula- tion/élimination

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation natio- nale en vigueur.

TITULAIRE D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

DENK PHARMA GmbH & Co. KG Prinzregentenstr. 79

81675 München

Allemagne

NUMERO D’AUTORISATION EN ALLEMAGNE

34728.00.00

DATE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE EN ALLEMAGNE

30.10.1995

MISE A JOUR DE L’INFORMATION

Février 2015

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.