### Captopril + HCT Denk 50/25

COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE (début page)

Substances actives : Captopril + hydrochlorothiazide (HCT)

Chaque comprimé contient 50 mg de captopril et 25 mg d´hydrochlorothiazide. Excipient à effet notoire: Lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients.

FORME PHARMACEUTIQUE (début page)

Comprimé

Captopril+HCT Denk 50/25 est un comprimé de couleur blanc à blanc cassé, avec une barrette de cas- sure et l’inscription «DENK | DENK» sur une face et avec une barrette de cassure et l’inscription « CAPTO+ | HCT 50/25 » sur l’autre face.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

Indications thérapeutiques (début page)

Captopril+HCT Denk 50/25 est indiqué dans le traitement de l’hypertension essentielle.

Cette association à dose fixe est indiquée chez les patients dont la pression artérielle ne peut pas être pas suffisamment contrôlée par le captopril seul ou l'hydrochlorothiazide seul.

Posologie et mode d’administration (début page)

La dose de Captopril+HCT Denk 50/25 peut être administré en une ou deux prises par jour, avec ou sans nourriture, chez les patients dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par le captopril seul ou l'hydrochlorothiazide seul.

Posologie

La posologie maximum quotidienne de 50 mg de captopril/25 mg d'hydrochlorothiazide ne doit pas être dépassée. Si une baisse satisfaisante de la pression artérielle n'a pas été obtenue, un autre traitement antihypertenseur peut être associé.

Adultes

L'administration d'une association fixe de captopril et d'hydrochlorothiazide est habituellement recommandée après titration des composants pris individuellement.

La dose d'entretien habituelle est 50 mg/25 mg une fois par jour, le matin. Lorsque cela est cliniquement justifié, un passage direct de la monothérapie à l'association fixe peut être envisagé. Le dosage 25/25 mg peut être utilisé en une prise par jour chez les patients dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par l'hydrochlorothyazide 25 mg en monothérapie et avant titration du compo- sant captopril. Le dosage 50/25 mg est destiné à être utilisé en dose quotidienne unique puisque deux comprimés donneraient une forte dose inappropriée d'hydrochlorothiazide (50 mg/jour).

Insuffisance rénale

Clairance de la créatinine entre 30 et 80 ml/min.: la posologie initiale est habituellement de

25/12,5 mg en une prise par jour, le matin. L'association captopril/hydrochlorothiazide est contre- indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min.).

Populations particulières

Chez les patients présentant une déplétion hydrosodée, les patients âgés et les patients diabétiques, la posologie initiale habituelle est 25/12,5 mg en une prise par jour.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Captopril+HCT Denk 50/25 n'ont pas été établies chez l'enfant.

Contre-indications (début page)

- Hypersensibilité aux substances actives, à d’autres dérivés de sulfamide ou à tout autre inhibiteur de l’IEC ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1
- Antécédent d’angiœdème lié à la prise antérieure d'un IEC
- Angiœdème héréditaire/idiopathique
- Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min.)
- Insuffisance hépatique sévère
- 2e et 3e trimestres de la grossesse
- L’association de Captopril+HCT Denk 50/25 à des médicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60 ml/min/1,73 m2).

Mises en garde spéciales et précautions d’emploi (début page)

Captopril

Hypotension

De rares cas d'hypotension ont été observés chez des patients présentant une hypertension non compliquée. Une hypotension symptomatique peut survenir plus particulièrement chez des patients hypertendus en état de déplétion hydrique et/ou sodée suite à un traitement diurétique important, un régime hyposodé, une diarrhée, des vomissements ou une hémodialyse. La déplétion hydrique et/ou sodée doit être corrigée avant d'administrer un IEC et une dose initiale plus faible doit être envisagée.

Comme avec tout antihypertenseur, une baisse excessive de la pression artérielle peut augmenter le risque d'infarctus du myocarde ou d'accident vasculaire cérébral chez les patients présentant une cardiopathie ischémique ou une pathologie vasculaire cérébrale. Si une hypotension se développe, le patient doit être placé en position allongée. Un remplissage volémique par une solution saline administrée par voie intraveineuse peut être nécessaire.

Hypertension rénovasculaire

Le risque d'hypotension et d'insuffisance rénale augmente chez les patients avec sténose bilatérale des artères rénales ou sténose artérielle rénale sur rein fonctionnellement unique traitée par inhibiteur de l’IEC. La perte de la fonction rénale peut survenir même en cas de modification légère de la créatinine sérique. Chez ces patients, le traitement doit être initié sous surveillance médicale étroite avec des posologies faibles, une titration prudente et un suivi de la fonction rénale

Angio-œdème

Un angio-œdème des extrémités, de la face, des lèvres, des muqueuses, de la langue, de la glotte ou du larynx peut apparaître chez les patients traités par un IEC, particulièrement lors des premières semaines du traitement. Cependant, dans de rares cas, un angio-œdème sévère peut survenir après un traitement de longue durée par un IEC. En cas de survenue d'un angio-œdème, le traitement doit être interrompu immédiatement. Un angio-œdème affectant la langue, la glotte ou le larynx peut être fatal. Un traitement d'urgence doit être initié. Le patient doit être hospitalisé et gardé sous observation pendant au moins 12 à 24 heures et ne doit pas sortir de l'hôpital avant complète résolution des symptômes.

Toux

Une toux a été rapportée suite à l'utilisation d’IEC. Elle est non productive et caractérisée par sa persistance ainsi que par sa disparition à l'arrêt du traitement.

Insuffisance hépatique

Les IEC ont été rarement associés à un syndrome débutant par un ictère cholestatique et progressant vers une nécrose hépatique fulminante et (parfois) une issue fatale. Le mécanisme de ce syndrome n´est pas définie. Les patients sous traitement par un IEC présentant un ictère ou une augmentation marquée des enzymes hépatiques doivent arrêter le traitement par un IEC et recevoir une surveillance médicale appropriée.

Hyperkaliémie

Une hyperkaliémie a été observée chez certains patients recevant un traitement par un IEC, dont le captopril. Les patients à risque de développer une hyperkaliémie comprennent les patients insuffisants rénaux, les patients diabétiques, et ceux recevant un traitement associé à des diurétiques d'épargne potassique, une supplémentation en potassium, des sels de régime contenant du potassium ou les patients prenant d'autres médicaments hyperkaliémiants (p. ex., l'héparine). Si l'administration concomitante des substances mentionnées ci-dessus est considérée comme nécessaire, il est recommandé de surveiller la kaliémie régulièrement.

Rétrécissement aortique et mitral / myocardiopathie obstructive hypertrophique / choc cardiogénique

IEC doivent être utilisées avec précaution chez les patients présentant un rétrécissement valvulaire ou un obstacle à l'éjection ventriculaire gauche et évités en cas de choc cardiogénique et d'obstruction hémodynamique significative.

Neutropénie/agranulocytose

Une neutropénie/agranulocytose, une thrombopénie et une anémie ont été rapportées chez les patients recevant des IEC, dont le captopril. La neutropénie survient rarement chez les patients à fonction rénale normale et ne présentant pas d'autres facteurs de risque. Le captopril doit être utilisé avec une prudence extrême chez les patients souffrant de maladies vasculaires associées au collagénose, chez ceux recevant un traitement immunosuppresseur, en cas de traitement par allopurinol ou procaïnimide ou en cas d'association de ces facteurs de risque, particulièrement en présence d'une insuffisance rénale pré-existante. Certains de ces patients ont présenté des infections graves qui, dans un petit nombre de cas, n'ont pas répondu à une antibiothérapie intensive.

Si le captopril est administré à ces patients, il est conseillé d'effectuer une numération des globules blancs et de la formule leucocytaire avant le début du traitement, puis toutes les deux semaines pendant les trois premiers mois du traitement par captopril et périodiquement par la suite. Pendant le traitement, chaque patient doit recevoir comme consigne de signaler au médecin tout signe d'infection (p. ex. : maux de gorge, fièvre) et une numération de la formule leucocytaire doit être effectuée. Le captopril et tout autre traitement concomitant en cause seront interrompus si une neutropénie (granulocyte neutrophiles < 1 000/mm3) est détectée ou suspectée.

Chez la plupart des patients, la numération des neutrophiles revient rapidement à la normale après arrêt du captopril.

Protéinurie

Une protéinurie peut survenir, notamment chez les patients présentant une insuffisance rénale préexistante ou recevant des doses relativement élevées d’IEC.

Une protéinurie totale excédant 1 g par jour a été observée chez environ 0,7 % des patients traités par captopril. La majorité des patients avait une pathologie rénale préexistante ou avait reçu des doses relativement élevées de captopril (plus de 150 mg/jour) ou les deux. Environ un cinquième des pa- tients protéinuriques ont présenté un syndrome néphrotique. Dans la plupart des cas, la protéinurie a diminué ou totalement régressé en six semaines, que le traitement par captopril ait été poursuivi ou non. Les patients atteints de protéinurie ont rarement présenté des altérations des paramètres de la fonction rénale, tels que l’azote uréique (BUN) et la créatinine.

Une estimation de la protéinurie (« test-bandelette » sur les premières urines du matin) doit être effectuée, avant le début du traitement et périodiquement par la suite, chez les patients souffrant d’une pathologie rénale.

Réactions anaphylactoïdes lors d'une désensibilisation

Des réactions anaphylactoïdes prolongées, menaçant le pronostic vital ont rarement été rapportées dans de rares cas chez des patients suivant un traitement de désensibilisation au venin d'hyménoptère alors qu'ils recevaient un traitement par un autre IEC. Chez les mêmes patients, l'arrêt temporaire de l’IEC a permis d'éviter ces réactions mais celles-ci sont réapparues suite à une reprise involontaire. Par conséquent, une surveillance particulière doit être exercée chez les patients traités par IEC qui suivent ce type de désensibilisation.

Réactions anaphylactoïdes lors d'une dialyse à haut débit/apharèse des lipoprotéines

Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez des patients hémodialysés avec des membranes de dialyse à haut débit ou soumis à une aphérèse des lipoprotéines de faible densité par absorption sur dextrane sulfate. Chez ces patients, un changement de type de membrane de dialyse ou de classe de médicament doit être envisagé.

Intervention chirurgicale/anesthésie

Une hypotension peut survenir chez des patients subissant une intervention chirurgicale majeure ou traités par un agent anesthésique connu pour son effet hypotenseur. En cas d'hypotension celle-ci pourra être corrigée par un remplissage volémique.

Diabétiques

La glycémie fera l'objet d'une surveillance particulière chez les patients diabétiques préalablement traités par antidiabétiques oraux ou par insuline, notamment pendant le premier mois de traitement par un IEC.

Comme observé avec d'autres inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, le captopril est apparemment moins actif sur la pression artérielle chez les personnes de couleur noire que chez les autres personnes, probablement en raison d'une plus forte prévalence d'un taux de rénine bas dans la population noire hypertendue.

Grossesse

Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. À moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiate- ment et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARA II) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie et d’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’association d’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé.

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l’électrolyte sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathie diabétique.

Hydrochlorothiazide

Insuffisance rénale

Chez les patients atteints d'une maladie rénale, les thiazidiques peuvent provoquer une augmentation de l'urémie. Des effets liés à l'accumulation du produit peuvent survenir chez les insuffisants rénaux.

En cas de survenue d'une insuffisance rénale évolutive, attestée par une augmentation du taux d’azote non protéique, le traitement sera soigneusement réévalué et l'arrêt du traitement diurétique sera discuté.

Insuffisance hépatique

Les thiazidiques doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou une hépatopathie évolutive, des altérations même discrètes de l'équilibre hydro-électrolytique pouvant déclencher la survenue d'un coma hépatique.

Effets métaboliques et endocriniens

Les thiazidiques sont susceptibles d'entraîner une intolérance au glucose. Chez les patients diabétiques, une adaptation de la posologie de l'insuline ou des hypoglycémiants oraux peut s'avérer nécessaire. Un diabète sucré latent peut se révéler pendant un traitement par thiazidiques.

Des augmentations des taux de cholestérol et de triglycérides ont été associées au traitement par diurétiques thiazidiques. Chez certains patients, un traitement thiazidique peut provoquer la survenue d'une hyperuricémie ou d'une goutte.

Déséquilibre électrolytique

Comme pour tout patient suivant un traitement diurétique, un dosage des électrolytes sériques doit être effectué à intervalles appropriés.

Les thiazidiques, dont l'hydrochlorothiazide, peuvent provoquer un déséquilibre hydro-électrolytique (hypokaliémie, hyponatrémie et alcalose hypochlorémique). Les signes d'alerte d'un déséquilibre hydro ou électrolytique sont les suivants: sécheresse de la bouche, soif, faiblesse, léthargie, somnolence, agitation, douleurs musculaires ou crampes, fatigue musculaire, hypotension, oligurie, tachycardie et troubles gastro-intestinaux tels que nausées ou vomissements. Alors que l'utilisation des diurétiques thiazidiques peut entraîner une hypokaliémie, le traitement concomitant par captopril peut réduire l'hypokaliémie provoquée par les diurétiques. Le risque d'hypokaliémie est plus important chez les patients atteints d'une cirrhose hépatique, chez les patients présentant une diurèse importante, chez les patients dont l'apport oral électrolytique est inadéquat et chez les patients traités simultanément par des corticostéroïdes ou par l'ACTH.

Par temps chaud, une hyponatrémie de dilution peut survenir chez les patients présentant des œdèmes.

En règle générale, le déficit en chlore est modéré et ne nécessite habituellement pas de traitement. Les thiazidiques peuvent réduire l'excrétion urinaire de calcium et provoquer une élévation légère et transitoire de la calcémie en l'absence de désordre connu du métabolisme calcique. Une hypercalcémie importante peut révéler une hyperparathyroïdie masquée. Le traitement par thiazidiques doit être inter- rompu avant d'explorer la fonction parathyroïdienne.

Une augmentation de l'élimination urinaire du magnésium a été montrée avec les thiazidiques et peut entraîner une hypomagnésémie.

Conséquences d’une mauvaise utilisation à des fins de dopage

L’utilisation de Captopril+HCT Denk 50/25 peut induire une réaction positive lors d'un contrôle anti- dopage.

Des conséquences sur la santé liée à l’utilisation de Captopril+HCT Denk 50/25 comme substance dopante ne peuvent pas être exclues, des risques graves pour la santé sont possibles.

Autres

Des réactions allergiques sont possibles chez des patients avec ou sans antécédents d'allergie ou d'asthme bronchique. La possibilité d'une exacerbation ou d'une activation d'un lupus érythémateux disséminé a été signalée.

Myopie aiguë et glaucome aigu secondaire à angle fermé :

Les sulfonamides ou leurs dérivés peuvent provoquer une réaction idiosyncrasique qui peut conduire à une myopie transitoire et à un glaucome aigu à angle fermé. L’hydrochlorothiazide étant un sulfonamide, seuls quelques cas isolés de glaucome aigu à angle fermé ont été rapportés à ce jour sans lien de causalité définitif avec la prise de l’hydrochlorothiazide. Les symptômes qui incluent une apparition soudaine de la diminution de l’acuité visuelle ou des douleurs oculaires surviennent en général quelques heures ou quelques semaines après l’initiation du traitement. Un glaucome aigu à angle fermé non traité peut conduire à la perte définitive de la vision. Le premier traitement consiste à arrêter aussi rapidement que possible l’hydrochlorothiazide. Des mesures médicales ou chirrurgicales doivent être envisagées si la pression intraoculaire demeure non contrôlée. Les facteurs de risque de développer un glaucome aigu à angle fermé pourraient inclure des antécédents d’allergie à la pénicilline ou aux sulfonamides.

Association captopril/hydrochlorothiazide

Grossesse

L’utilisation de Captopril+HCT Denk 50/25 est déconseillée pendant le premier trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.6). En cas d’arrêt du traitement à cause de la survenue d’une grossesse, c’est au médecin traitant de décider de la poursuite du traitement antihypertenseur.

Risque d’hypokaliémie

L'association d'un IEC et d'un diurétique thiazidique n'exclut pas la survenue d'une hypokaliémie. Une surveillance régulière de la kaliémie doit être effectuée.

Association avec le lithium

L’administration de Captopril+HCT Denk 50/25 est déconseillée en association avec le lithium en raison d'une potentialisation de la toxicité du lithium.

Lactose

Comme les comprimés contiennent du lactose, ce produit n’est pas recommandé chez les patients présentant une maladie rare héréditaire telle qu’une intolérance au galactose, un déficit sévère en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose.

Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions (début page)

Captopril

Diurétiques épargneurs de potassium ou suppléments en potassium

Les IEC atténuent la perte de potassium induite par les diurétiques. Les diurétiques épargneurs de potassium (p. ex.: spironolactone, triamtérène ou amiloride), les suppléments en potassium, ou les sels de régime contenant du potassium peuvent entraîner des augmentations significatives de la kaliémie. Si l'utilisation concomitante est indiquée en raison d'une hypokaliémie démontrée, ils doivent être utilisés avec précaution et avec un contrôle fréquent de la kaliémie (voir rubrique 4.4).

Diurétiques (thiazidiques ou diurétiques de l’anse)

Un traitement préalable avec des diurétiques à dose élevée peut provoquer une hypovolémie et un risque d'hypotension lors de l'instauration du traitement par le captopril. Les effets hypotenseurs peuvent être réduits par arrêt du traitement diurétique, par augmentation de la prise sodée ou hydrique ou l'initiation d'un traitement par une faible dose de captopril. Cependant, les études spécifiques avec l'hydrochlorotiazide et le furosémide n'ont pas mis en évidence d'interactions médicamenteuses cliniquement significatives.

Autres antihypertenseurs

Le captopril a été administré sans problème avec d'autres antihypertenseurs communément utilisés (p. ex. bêtabloquants et inhibiteurs calciques à longue durée d'action). L'administration concomitante de ces agents peut potentialiser les effets hypotenseurs du captopril.

Un traitement concomitant par nitroglycérine et autres dérivés nitrés ou par vasodilatateurs devra être administré avec prudence.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine- angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion , d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d’événements indésirables tels que l’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisation d’un seul médicament agissant sur le SRAA.

Traitement de l’infarctus aigu du myocarde

Le captopril peut être administré en association avec l'acide acétylsalicylique (à doses cardiologiques), les thrombolytiques, les bêtabloquants et/ou les dérivés nitrés chez des patients ayant subi un infarctus du myocarde.

Antidépresseurs tricycliques/antipsychotiques

Les IEC peuvent augmenter les effets hypotenseurs de certains antidépresseurs tricycliques et des an- tipsychotiques . Il existe un risque d'hypotension orthostatique.

Allopurinol, procaïnamide, cytostatiques ou immunosuppresseurs

L'administration concomitante d'un IEC peut augmenter le risque de leucopénie et particulièrement lorsque ce dernier est utilisé à des doses supérieures à celles actuellement recommandées.

Sympathomimétiques

Ils peuvent réduire les effets antihypertenseurs des IEC ; les patients doivent être surveillés étroitement.

Antidiabétiques

Des études pharmacologiques ont montré que les IEC, dont le captopril, peuvent majorer les effets hypoglycémiants de l'insuline et des antidiabétiques oraux comme les sulfonylurées chez les diabétiques. Lorsque cette interaction, très rare, survient, il peut s'avérer nécessaire de réduire la posologie de l'antidiabétique pendant l'administration simultanée de l’IEC.

Hydrochlorothiazide

Amphotéricine B (voies parentérales), carbenoxolone, corticostéroïdes, corticotropine (ACTH) ou laxatifs stimulants

L'hydrochlorothiazide peut majorer le déséquilibre électrolytique, particulièrement l'hypokaliémie.

Sels de calcium

Une association avec les diurétiques thiazidiques peut entraîner une élévation de la calcémie suite à une réduction de l'élimination.

Digitaliques

L'hypokaliémie induite par les thiazidiques peut augmenter le risque de toxicité digitalique.

Cholestyramine et colestipol

Ils peuvent retarder ou diminuer l'absorption de l'hydrochlorothiazide. L'administration des diurétiques sulfamides doit avoir lieu au moins une heure avant, ou entre quatre et six heures après celle de ces médicaments.

Myorelaxants non dépolarisants (p. ex. : chlorure de tubocurarine)

Les effets de ces substances peuvent être potentialisés par l'hydrochlorothiazide.

Substances induisant des « torsades de pointe »

En raison du risque d'hypokaliémie, la prudence est de rigueur lors de l’administration concomitante de Captopril+HCT Denk 50/25 et de médicaments induisant des « torsades de pointe », tels que p. ex. certains antiarythmiques, certains antipyschotiques et d'autres produits connus pour induire les «torsades de pointe».

Association captopril/hydrochlorothiazide

Lithium

Une augmentation réversible de la lithiémie et de la toxicité du lithium ont été rapportées lors de l'administration concomitante de lithium et d'un IEC. L'administration concomitante de diurétiques thiazidiques peut augmenter le risque de toxicité du lithium et amplifier le risque déjà accru avec les IEC de toxicité du lithium. L'association de captoril et de l'hydrochlorothiazide avec le lithium est donc déconseillée, mais si l'association est jugée nécessaire, une surveillance étroite de la lithiémie doit être effectuée.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Il a été décrit un effet additif des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et des IEC sur l'augmentation de la kaliémie, tandis que la fonction rénale peut décroître. En principe, ces effets sont réversibles. De rares cas d'insuffisance rénale aiguë peuvent survenir, particulièrement chez les patients à fonction rénale altérée comme les patients âgés ou déshydratés. Une administration chronique d'anti- inflammatoires non stéroïdiens peut réduire l'effet antihypertenseur de l’IEC. L'administration d'AINS peut réduire l'effet diurétique, natriurétique et antihypertenseur des diurétiques thiazidiques.

Biochimie

Le captopril peut conduire à un faux positif lors de la recherche urinaire d'acétone. L'hydrochlorothiazide peut provoquer des interférences lors de la recherche de bentiromide. Les thiazidiques peuvent diminuer les taux sanguins d'iode liés aux protéines (PBI), sans apparition de signes thyroïdiens.

Grossesse et allaitement (début page)

Grossesse

Captopril

L’utilisation des IEC est déconseillée pendant le 1er trimestre de la grossesse.

L’utilisation des IEC est contre-indiquée aux 2e et 3e trimestres de la grossesse.

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque tératogène après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant, une petite augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue. À moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L’exposition aux IEC au cours des 2e et 3e trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie). En cas d’exposition à un IEC à partir du 2e trimestre de la grossesse, il est recommandé d’effectuer une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne.

Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent être étroitement surveillés sur le plan tensionnel.

Hydrochlorothiazide

Le recul d’utilisation de l’hydrochlorothiazide durant la grossesse est limité particulièrement pendant le 1er trimestre. Les résultats des études animales sont insuffisants.

L’hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire. Compte tenu du mécanisme d’action pharmaco- logique de l’hydrochlorothiazide, son utilisation au cours des 2e et 3e trimestres de grossesse peut di- minuer la perfusion fœto-placentaire et entraîner des effets fœtaux et néonataux tels qu’un ictère, un déséquilibre électrolytique et une thrombopénie.

L’hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter un œdème gestationnel, une hypertension gestationnelle ou une prééclampsie en raison du risque de diminution de la volémie et de l’hypoperfusion placentaire, sans effet bénéfique sur l’évolution de la maladie.

L’hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l’hypertension artérielle essentielle chez les femmes enceintes sauf dans les rares cas où aucun autre traitement n’est possible.

Allaitement

Captopril

Des données limitées de pharmacocinétique ont mis en évidence de très faibles concentrations de cap- topril dans le lait maternel. Bien que ces concentrations ne semblent pas être significatives sur le plan clinique, l'utilisation de Captopril+HCT Denk 50/25 n'est pas recommandée en cas d'allaitement d'enfants prématurés et pendant les premières semaines après l'accouchement, du fait du risque hypothétique d'effets cardiovasculaire et rénal chez le nourrisson et en l'absence d'une expérience clinique suffisante pendant l’allaitement.

En cas d'allaitement d'un nourrisson plus âgé, l'utilisation de Captopril+HCT Denk 50/25 chez la mère peut être envisagée si celui-ci lui est nécessaire et si le nourrisson est surveillé pour les effets indésirables.

Hydrochlorothiazide

L’hydrochlorothiazide est excrété dans le lait maternel en faibles quantités. Les thiazidiques à haute dose, provoquant une diurèse importante, peuvent inhiber la production de lait. L’utilisation de Capto- pril+HCT Denk 50/25 durant l’allaitement n’est pas recommandée. Si Captopril+HCT Denk 50/25 est utilisé au cours de l’allaitement, les doses utilisées doivent être les plus faibles possibles.

Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines (début page)

Comme avec les autres antihypertenseurs, l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines peut être réduite, p. ex. au début du traitement, à la modification de la posologie et lors de la prise concomitante d'alcool. Cependant, ceci est fonction de la sensibilité individuelle du patient.

Effets indésirables

Les événements indésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence, selon la convention sui- vante: très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥1/100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100); rare (≥1/10 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000), y compris des rapports isolés.

Captopril

Les effets indésirables rapportés lors du traitement par le captopril et/ou les IEC incluent les effets suivants :

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très rares: neutropénie/agranulocytose, pancytopénie particulièrement chez les patients avec une fonction rénale altérée, anémie (y compris aplasique et hémolytique), thrombopénie, lymphadénopathie, éosinophilie, maladies auto-immunes et/ou anticorps nucléaires positifs

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Rares: anorexie

Très rares: hyperkaliémie, hypoglycémie

Affections psychiatriques

Fréquents: troubles du sommeil

Très rares: confusion, dépression

Affections du système nerveux

Fréquents: altération du goût, sensations vertigineuses

Rares: somnolence, céphalées et paresthésie

Très rares: incidents cérébrovasculaires, y compris accident vasculaire cérébral et syncope

Affections oculaires

Très rares: vision trouble

Affections cardiaques

Peu fréquents: tachycardie ou tachyarythmie, angor, palpitations

Très rares: arrêt cardiaque, choc cardiogénique

Affections vasculaires

Peu fréquents: hypotension, syndrome de Raynaud, flush, pâleur

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents: toux sèche et irritative (non productive) et dyspnée

Très rares: bronchospasme, rhinite, alvéolite allergique/pneumopathie à éosinophiles

Affections gastro-intestinales

Fréquents: nausées, vomissements, irritations gastriques, douleurs abdominales, diarrhée, constipation, sécheresse buccale

Rares: stomatite / ulcération aphteuses

Très rares: glossite, ulcère gastro-duodénal, pancréatite

Affections hépatobiliaires

Très rares: insuffisance hépatique et cholestase (incluant l'ictère), hépatite, éventuellement nécrotique, enzymes hépatiques et bilirubine élevées

Affections de la peau et des tissus sous-cutanés

Fréquents: prurit avec ou sans rash, rash et alopécie

Peu fréquents: angio-œdème

Très rares: urticaire, syndrome de Stevens Johnson, érythème polymorphe, photosensibilité, érythrodermie, réactions pemphigoïdes et dermatite exfoliatrice

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Très rares: myalgie, arthralgie

Affections du rein et des voies urinaires

Rares: troubles de la fonction rénale dont insuffisance rénale, polyurie, oligurie, augmentation de la fréquence des mictions

Très rares : syndrome néphrotique

Affections des organes de reproduction et du sein

Très rares: impuissance, gynécomastie

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Peu fréquents: douleur thoracique, fatigue, malaise

Très rares: fièvre

Investigations

Très rares: protéinurie, éosinophilie, hyperkaliémie, hyponatrémie, augmentation de l'urémie, de la créatinine et de la bilirubine sériques, baisse de l'hémoglobine, de l'hématocrite, des leucocytes, des plaquettes, anticorps antinucléaires positifs, augmentation de la vitesse de sédimentation

Hydrochlorothiazide

Infections et infestations

Sialadénite

Affections hématologiques et du système lymphatique

Leucopénie, thrombopénie, neutropénie/agranulocytose, anémie aplasique, anémie hémolytique, aplasie médullaire

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie, hyperglycémie, glycosurie, hyperuricémie, déséquilibre électrolytique (notamment hyponatrémie et hypokaliémie), augmentation du cholestérol et des triglycérides

Affections psychiatriques

Agitation, dépression, troubles du sommeil

Affections du système nerveux

Perte d'appétit, paresthésie, sensation de tête vide

Affections oculaires

Xanthopsie, vision trouble transitoire, myopie aigüe et glaucome aigu secondaire à angle fermé

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Vertiges

Affections cardiaques

Hypotension orthostatique, arythmie cardiaque

Affections vasculaires

Angéite nécrosante (vascularite, vascularite cutanée)

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Détresse respiratoire (notamment pneumopathie inflammatoire et œdème pulmonaire)

Affections gastro-intestinales

Irritation gastrique, diarrhée, constipation, pancréatite

Affections hépatobiliaires

Ictère (ictère par cholestase intrahépatique)

Affections de la peau et du tissus sous-cutané

Réaction de photosensibilisation, rash, réaction de type lupus érythémateux disséminé, réactivation d'un lupus érythémateux disséminé, urticaire, réactions anaphylactiques, nécrolyse épidermique toxique

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Crampes musculaires

Affections du rein et des voies urinaires

Altération de la fonction rénale, néphrite interstitielle

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fièvre, faiblesse

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration.

Surdosage

Les symptômes de surdosage sont une augmentation de la diurèse, un désordre électrolytique, une hypotension sévère, une altération de la conscience (incluant le coma), des convulsions, une parésie, des arythmies cardiaques, une bradycardie et une insuffisance rénale.

En cas d'ingestion récente, des mesures doivent être prises pour empêcher l'absorption (p. ex. le lavage gastrique, l'administration d'agents adsorbants et de sulfate de sodium dans les 30 minutes suivant l'ingestion) et accélérer l'élimination. En cas d'hypotension, mettre le patient en position adaptée au choc et administrer rapidement un supplément de chlorure de sodium et soluté de remplissage. Un traitement par angiotensine II peut être envisagé. La bradycardie ou une réaction vagale étendue doivent être traitées par l'administration d'atropine. La pose d'un pacemaker peut être envisagée.

Une surveillance constante de l'hydratation, de l'équilibre électrolytique et acido-basique, du glucose sanguin est essentielle. En cas d'hypokaliémie, une substitution potassique est nécessaire. Le captopril est hémodialysable. Le degré d'élimination de l'hydrochlorothiazide par hémodialyse n'a pas été établi.

Classe pharmacothérapeutique (début page)

Classe pharmacothérapeutique: IEC, combination; code ATC: C09BA01

Captopril+HCT Denk 50/25 est une association d'un IEC, le captopril, et d'un diurétique anti- hypertenseur, l'hydrochlorothiazide. L'association de ces composants a un effet antihypertenseur addi- tif, qui entraîne une baisse de la pression artérielle plus importante que chacun des composants utilisés seuls.

Le captopril, est un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC), c'est-à-dire, qu'il inhibe l'enzyme de conversion de l'angiotensine, enzyme impliquée dans la conversion de l'angiotensine I en angiotensine II, substance vasoconstrictrice stimulant la sécrétion d'aldostérone par le cortex surrénalien.

Il résulte de cette inhibition :

- une diminution de la sécrétion d'aldostérone,
- une élévation de l'activité rénine plasmatique, l'aldostérone n'exerçant plus de rétrocontrôle négatif,
- une baisse des résistances périphériques totales (avec une action préférentielle sur les territoires musculaires et rénaux) sans que cette baisse s'accompagne de rétention hydrosodée, ni de tachycar- die réflexe lors d'un traitement au long cours. L'action antihypertensive du captopril se manifeste aussi chez les sujets ayant des concentrations en rénine basses ou normales.

Le captopril est efficace à tous les stades de l'hypertension artérielle: légère, modéré ou sévère. On observe une réduction des pressions artérielles systolique et diastolique, en décubitus et en orthostatisme.

L'activité antihypertensive après une prise unique se manifeste dès la quinzième minute, et atteint un maximum entre 1 heure à 1 heure 30 après l'administration du produit. La durée d'action est dose- dépendante et varie de 6 à 12 heures.

La normalisation tensionnelle (pression artérielle diastolique en position assise < 90 mmHg) chez les patients intervient au bout de deux semaines à un mois de traitement, et l'efficacité du produit se main- tient tout au long du traitement. Les patients sont également considérés répondeurs lorsque la pression artérielle diastolique en position assise a diminué de 10 % ou plus par rapport à la pression artérielle initiale.

L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'un rebond tensionnel.

Le traitement de l'hypertension artérielle par le captopril entraîne une augmentation de la compliance artérielle, un accroissement du débit sanguin rénal sans baisse significative du débit de filtration glomérulaire, ainsi qu'une réduction de l'hypertrophie ventriculaire gauche.

L'hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique qui agit par inhibition de la réabsorption du sodium dans le segment cortical de dilution des tubules rénaux. Il augmente l'élimination urinaire du sodium et du chlore, et à un degré moindre, l'élimination du potassium et du magnésium, augmentant ainsi la diurèse et exerçant un effet antihypertenseur.

Le délai d'apparition de l'activité diurétique est d'environ 2 heures. Cette activité est maximale au bout de 4 heures et se maintient pendant 6 à 12 heures. L'effet thérapeutique des diurétiques thiazidiques atteint un plateau au-delà d'une certaine dose, tandis que les effets indésirables continuent d'augmenter. En cas d'inefficacité du traitement, l'augmentation des doses au-delà des posologies recommandées n'est pas utile et favorise souvent l’augmentation des effets indésirables.

L'administration concomitante de captopril et d'hydrochlorothiazide a entraîné, au cours d'études cli- niques, une réduction plus importante de la pression artérielle qu'avec l’un des deux produits administrés seuls. L'administration de captopril inhibe le système rénine-angiotensine-aldostérone et tend à réduire la perte potassique induite par l'hydrochlorothiazide.

L'association d'un IEC et d'un diurétique thiazidique entraîne un effet synergique et diminue en outre

le risque d'hypokaliémie susceptible d’être induite par le diurétique seul.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global End- point Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé une augmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/ou d’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement stan- dard par IEC ou un ARAII chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation du risque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo; de même les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels que l’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

Propriétés pharmacocinétiques (début page)

Le captopril est rapidement absorbé après administration orale et atteint sa concentration sérique maximale environ une heure après son administration.

L'absorption minimale moyenne est d'environ 75 %. Les pics plasmatiques sont atteints dans les 60-90 minutes. La présence d'aliments dans le tube digestif réduit l'absorption d'environ 30-40 %. Environ 25-30 % de la substance circulante sont liés aux protéines plasmatiques.

La demi-vie d'élimination apparente du captopril inchangé dans le sang est d'environ 2 heures. Plus de 95 % de la dose absorbée sont éliminés dans les urines en 24 heures; 40-50 % sont sous forme inchangée et le reste est formé de métabolites disulphides inactifs (captopril disulphide et captopril cystéine disulphide). L'insuffisance rénale pourrait induire une accumulation de la substance.

Les études animales démontrent que le captopril ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique de façon significative.

L'absorption orale de l'hydrochlorothiazide est relativement rapide (env. 80 %). L’absorption n’est que faiblement influencée par la prise de nourriture. Les concentrations plasmatiques maximales sont at- teintes en l’espace de 2 à 5 heures. L’hydrochlorothiazide se lie à l’albumine (50 à 60 %), mais s’accumule surtout dans les érythrocytes. La demi-vie plasmatique moyenne à jeun varie de 5 à 15 heures.

L'hydrochlorothiazide est éliminé rapidement et presque entièrement (> 95 %) par le rein sous forme inchangée.

Allaitement

Chez 12 femmes ayant reçu un traitement oral par captopril à la posologie de 100 mg 3 fois par jour, les concentrations maximales de captopril dans le lait étaient de 4,7 μg/L, 3,8 heures après la prise. On estime à partir de ces données qu'un nourrisson allaité recevrait une dose quotidienne maximale inférieure à 0,002 % de la dose quotidienne de la mère.

Données de sécurité préclinique (début page)

Les données précliniques basées sur les études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée, de génotoxicité et du pouvoir carcinogène, n'ont pas révélé d'autres risques spécifiques pour l'homme.

Les études réalisées chez l'animal pendant l'organogénèse avec le captopril et/ou l'hydrochlorothiazide n'ont montré aucun effet tératogène, mais le captopril a entraîné une toxicité fœtale dans plusieurs espèces, incluant une mortalité fœtale en fin de gestation.

Un retard de croissance et une augmentation de la mortalité post-natale ont été observés chez le rat.

DONNEES PHARMACEUTIQUES (début page)

1. Liste des excipients Cellulose microcrystalline Lactose monohydraté Amidon de maïs

Acid stéaric

Magnésium stéarate

2. Incompatibilités

Sans objet.

3. Durée de conservation

3 ans

4. Précautions particulières de conservation

Conserver dans un endroit sec au-dessous de 25°C. Protéger de la lumière.

5. Nature et contenu de l’emballage extérieur Plaquettes thermoformées en PVC/PVDC/aluminium Présentation: 30 ou 100 comprimés

6. Précautions particulières d’élimination

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

DENK PHARMA GmbH & Co. KG Prinzregentenstr. 79

81675 München

Allemagne

NUMERO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE EN ALLEMAGNE

25062.01.00

DATE DE PREMIERE AUTORISATION EN ALLEMAGNE

29.01.1996

DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

04/2016

RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale – Liste I