### Denk-Air Junior 4 mg - Denk-Air Junior 5 mg - Denk-Air 10 mg

COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE (début page)

Substance active: montélukast

Denk-Air Junior 4 mg:

Chaque comprimé à croquer contient 4 mg de montélukast (sous forme de montélukast sodique). Excipients à effet notoire : aspartame et sodium.

Denk-Air Junior 5 mg:

Chaque comprimé à croquer contient 5 mg de montélukast (sous forme de montélukast sodique). Excipients à effet notoire : aspartame et sodium.

Denk-Air 10 mg:

Chaque comprimé pelliculé contient 10 mg de montélukast (sous forme de montélukast sodique). Excipients à effet notoire : aspartame, sodium et saccharose.

FORME PHARMACEUTIQUE (début page)

Denk-Air Junior 4 mg:

Comprimé à croquer.

Comprimés à croquer de couleur rose, ronds, plats, avec des bords biseautés et avec empreinte 4“ d´un côté et aucune empreinte de l´autre.

Denk-Air Junior 5 mg:

Comprimé à croquer.

Comprimés à croquer de couleur rose, ronds, plats, avec des bords biseautés.

Denk-Air 10 mg:

Comprimé pelliculé.

Comprimés pelliculés de couleur beige, ronds, biconvexes.

Indications thérapeutiques (début page)

Denk-Air* est indiqué en traitement additif chez les patients âgés de 2 ans et plus présentant un asthme persistant léger à modéré insuffisamment contrôlé par corticothérapie inhalée et chez qui les bêta-2- mimétiques à action immédiate et de courte durée administrés «à la demande» n’apportent pas un contrôle clinique suffisant de l’asthme.

*Sauf si cela ne ressort pas autrement du contexte, toutes les informations données sous le nom de « Denk-Air » sont valables pour Denk-Air 10 mg, Denk-Air Junior 4 mg et Denk-Air Junior 5 mg.

Denk-Air peut également être une alternative aux corticoïdes inhalés à faibles doses chez les patients âgés de 2 à 14 ans présentant un asthme persistant léger sans antécédent récent de crises d’asthme sévères ayant justifié une corticothérapie orale, et dont l’incapacité à adhérer à un traitement par corticoïdes inhalés est démontrée.

Chez les patients âgés de 15 ans et plus, chez lesquels Denk-Air est indiqué en cas d'asthme, les comprimés pelliculés Denk-Air 10 mg peuvent aussi soulager les symptômes de la rhinite allergique saisonnière.

Denk-Air est également indiqué en traitement préventif de l’asthme induit par l’effort chez les enfants âgés de 2 ans et plus.

Posologie et mode d’administration (début page)

Posologie

Denk-Air Junior 4 mg:

Ce médicament doit être administré à l'enfant sous la surveillance d'un adulte. Chez l’enfant de 2 à 5 ans, la posologie préconisée est de 1 comprimé à croquer à 4 mg par jour le soir. Il conviendra de respecter un certain délai à distance des repas d’au moins 1 heure avant ou 2 heures après la prise alimentaire. Il n’y a pas lieu de prévoir une adaptation posologique dans cette tranche d’âge.

Denk-Air Junior 4 mg

Utilisé en traitement préventif de l'asthme induit par l'effort chez l'enfant de 2 à 5 ans :

Chez les enfants de 2 à 5 ans, la bronchoconstriction induite par l'effort peut être la manifestation prédominante d'un asthme persistant qui nécessite un traitement par corticoïdes inhalés. La réponse au traitement par le montélukast devra être évaluée après 2 à 4 semaines. Si l'effet est insuffisant, un traitement complémentaire ou différent devra être envisagé.

Denk-Air Junior 5 mg

Chez l’enfant de 6 à 14 ans, la posologie préconisée est de 1 comprimé à croquer à 5 mg par jour le soir.

Il conviendra de respecter un certain délai à distance des repas d’au moins 1 heure avant ou 2 heures après la prise alimentaire. Il n’y a pas lieu de prévoir une adaptation posologique dans cette tranche d’âge.

Denk-Air 10 mg

La dose recommandée chez l'adulte et l'adolescent à partir de 15 ans souffrant d'asthme ou de rhinite allergique et d'asthme est un comprimé pelliculé de 10 mg une fois par jour, le soir. Denk-Air 10 mg comprimé pelliculé peut être pris avec ou sans des aliments.

Informations générales

L'effet du montélukast sur les symptômes de l'asthme intervient déjà après un jour. Il faut aviser les patients de poursuivre le traitement par le montélukast tant en cas d'absence de trouble que pendant une aggravation des symptômes de l'asthme. Le montélukast ne doit pas être utilisé en même temps que d'autres médicaments avec le même principe actif.

Des adaptations de la dose ne sont pas nécessaires chez le patient âgé. De même, des adaptations de la dose ne sont pas nécessaires en cas d'insuffisance rénale ou d'insuffisance hépatique légère à modérée. Aucune expérience n'est disponible chez les patients avec insuffisance hépatique sévère. La dose est la même pour l'homme et pour la femme.

Denk-Air Junior 4 mg et Denk-Air Junior 5 mg comme alternative thérapeutique à des corticoïdes inhalés faiblement dosés en cas d'asthme persistant léger :

Le montélukast n'est pas recommandé comme monothérapie chez les patients avec asthme persistant modéré. L'utilisation du montélukast comme alternative thérapeutique à des corticoïdes inhalés faiblement dosés chez des enfants âgés de 2 à 14 ans avec asthme persistant léger ne devrait être considérée que chez les patients n'ayant pas eu récemment de crise d'asthme grave traitée par des corticostéroïdes oraux et ayant montré qu'ils n'étaient pas capables d'utiliser des corticostéroïdes inhalés. En cas d'asthme persistant léger, les symptômes d'asthme apparaissent souvent plus d'une fois par semaine, mais moins d'une fois par jour ; les troubles nocturnes apparaissent plus de deux fois par mois et moins d'une fois par semaine, la fonction pulmonaire étant normale entre les épisodes. Si les troubles asthmatiques ne peuvent pas être contrôlés de manière satisfaisante jusqu'au prochain examen de contrôle (généralement en l'espace d'un mois), il faut considérer la nécessité d'un traitement supplémentaire ou d'une autre thérapie anti-inflammatoire recommandée sur la base du schéma graduel de prise en charge de l'asthme. L'efficacité du traitement de l'asthme doit être contrôlée à des intervalles réguliers.

Administration de Denk-Air avec les autres traitements de l’asthme :

Le montélukast peut être utilisé en complément d'un traitement existant.

Corticostéroïdes inhalés :

Le traitement par le montélukast peut être utilisé comme traitement complémentaire chez les patients n'atteignant pas un contrôle clinique suffisant avec des corticostéroïdes inhalés et l'utilisation à la demande de bêta-sympathomimétiques à effet de courte durée.

Lorsque le montélukast est utilisé en traitement additif aux corticoïdes inhalés, il n'y a pas lieu d'envisager la substitution brutale aux corticoïdes inhalés.

Population pédiatrique

Ne pas donner Denk-Air 10 mg comprimés pelliculés à des enfants âgés de moins de 15 ans. La sécurité et l’efficacité de Denk-Air 10 mg comprimés pelliculés chez les enfants âgés de moins de 15 ans n’ont pas été établies.

Les comprimés pelliculés dosés à 10 mg sont disponibles pour l’adulte et l’adolescent à partir de 15 ans.

Ne pas donner Denk-Air 5 mg comprimés à croquer à des enfants âgés de moins de 6 ans. La sécurité et l’efficacité de Denk-Air 5 mg comprimés à croquer chez les enfants âgés de moins de 6 ans n’ont pas été établies.

Les comprimés à croquer dosés à 5 mg sont utilisables chez l’enfant de 6 à 14 ans.

Ne pas donner Denk-Air 4 mg comprimés à croquer à des enfants âgés de moins de 2 ans. La sécurité et l’efficacité de Denk-Air 4 mg comprimés à croquer chez les enfants âgés de moins de 2 ans n’ont pas été établies.

Les comprimés à croquer de 4 mg sont prévus pour les enfants de 2-5 ans.

Mode d’administration

Voie orale.

Denk-Air Junior 4 mg, Denk-Air Junior 5 mg

Les comprimés doivent être mâchés avant d’être avalés.

Contre-indications (début page)

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Mises en garde spéciales et précautions d’emploi (début page)

Il conviendra d’avertir les patients que le montélukast par voie orale n’est pas destiné à traiter une crise d’asthme, et qu’ils doivent toujours avoir à disposition dès la survenue d'une dyspnée, le médicament destiné à les soulager dans l'immédiat. En cas de dyspnée ou de crise d’asthme, un bêta-2- mimétique à action immédiate et de courte durée par voie inhalée doit être utilisé. Les patients devront être informés de la nécessité d'une consultation médicale rapide si les besoins en bêta-2-mimétiques à action immédiate et de courte durée par voie inhalée venaient à augmenter.

Il n'y a pas lieu d'envisager la substitution brutale aux corticoïdes administrés par voie inhalée ou par voie orale.

Il n’existe pas de données démontrant qu'il est possible de diminuer la dose de corticoïdes administrés par voie orale lorsqu'un traitement par le montélukast est instauré.

Rarement, il a été décrit chez des patients recevant des médicaments antiasthmatiques, dont fait partie le montélukast, la survenue d’une hyperéosinophilie parfois associée à des symptômes de vascularite s’inscrivant dans le syndrome de Churg-Strauss qui lui-même est souvent traité par la corticothérapie par voie systémique. Ces cas ont parfois été décrits lors de la réduction ou de l’arrêt d’une corticothérapie orale. Bien qu’une relation causale avec les antagonistes des récepteurs aux leucotriènes n’ait pas été établie, les médecins doivent rester vigilants lors de l’apparition d’une hyperéosinophilie, de signes de vascularite, d’une aggravation des symptômes respiratoires, d’une complication cardiaque et/ou de neuropathie chez leurs patients. Le cas des patients développant de tels symptômes doit être réévalué ainsi que les traitements administrés.

Les patients présentant le syndrome d'intolérance à l'AAS (acide acétylsalicylique) doivent également éviter la prise d'AAS et d'autres antiphlogistiques non stéroïdiens lorsqu'ils sont sous traitement par le montélukast.

Des événements neuropsychiatriques ont été rapportés chez des adultes, des adolescents et des enfants prenant le montélukast. Les patients et les médecins doivent rester vigilants en cas de survenue d’événements neuropsychiatriques. Les patients et/ou les proches aidants doivent être avertis de la nécessité d’informer leur médecin si de tels changements apparaissent. Dans ces cas, les prescripteurs doivent évaluer avec attention les risques et les bénéfices de la poursuite du traitement par le montélukast.

Denk Air contient de l’aspartame

Denk-Air contient de l´aspartame comme source de phénylalanine. Cela peut être nocif pour les personnes atteintes de phénylcétonurie.

Denk-Air 10 mg contient du saccharose

Ce médicament n’est pas recommandé chez les patients présentant des problèmes héréditaires rares comme l'intolérance au fructose, la malabsorption du glucose-galactose ou le déficit en sucrase- isomaltase.

Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions (début page)

Le montélukast peut être administré avec les autres traitements habituellement utilisés en prévention et en traitement de fond de l’asthme. Les études d’interactions réalisées aux doses préconisées de montélukast n’ont pas mis en évidence de conséquences cliniques importantes liées à un effet sur la pharmacocinétique des médicaments suivants : théophylline, prednisone, prednisolone, contraceptifs oraux (éthinylestradiol/noréthindrone 35/1), terfénadine, digoxine et warfarine.

L’administration de phénobarbital chez les sujets traités par montélukast a entraîné une diminution d'environ 40 % de l'aire sous la courbe (ASC) des concentrations plasmatiques du montélukast. Le montélukast est métabolisé par le Cytochrom P450 (CYP 3A4, 2C8 et 2C9). Par conséquent, la prudence est requise, en particulier chez les enfants, lors de l'administration concomitante de montélukast et de médicaments inducteurs du CYP 3A4, 2C8 et 2C9, comme la phénytoïne, le phénobarbital et la rifampicine.

Des études in vitro ont montré que le montélukast est un puissant inhibiteur du cytochrome CYP 2C8. Néanmoins, les résultats d'une étude clinique ayant pour objectif l'étude des interactions entre montélukast et rosiglitazone (substrat de référence du CYP 2C8) n'ont pas mis en évidence d'effet inhibiteur du montélukast sur le CYP 2C8 in vivo. Par conséquent, il n'est pas attendu d'interactions pharmacocinétiques significatives lorsque le montélukast est utilisé en association à des médicaments métabolisés par cette enzyme (par exemple, paclitaxel, rosiglitazone et répaglinide).

Des études in vitro ont montré que le montélukast est un substrat du CYP 2C8 et, dans une moindre mesure, du 2C9 et du 3A4. Dans une étude clinique d’interaction médicamenteuse réalisée avec le montélukast et le gemfibrozil (un inhibiteur du CYP 2C8 et du 2C9), le gemfibrozil a augmenté de 4,4 fois l’exposition systémique au montélukast. Aucune adaptation de la posologie habituelle du montélukast n’est nécessaire lors de l’administration concomitante de gemfibrozil ou d’autres inhibiteurs puissants du CYP 2C8 ; le médecin devra toutefois considérer le risque potentiel d’augmentation des effets indésirables.

Des interactions médicamenteuses cliniquement importantes avec des inhibiteurs moins puissants du CYP 2C8 (p. ex. le triméthoprime) ne sont pas attendues sur la base de ces données in vitro. L’administration concomitante de montélukast et d’itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP 3A4, n'a pas entraîné d'augmentation significative de l’exposition systémique du montélukast.

Fertilité, grossesse et allaitement (début page)

Grossesse

Les études réalisées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères sur le déroulement de la grossesse ou le développement embryonnaire/fœtal.

Des données limitées issues des bases de données disponibles sur la grossesse ne suggèrent pas de relation causale entre Denk-Air et des malformations (telles que anomalies des membres) rarement rapportées au plan mondial depuis la mise sur le marché.

Le montélukast ne sera utilisé au cours de la grossesse que si nécessaire.

Allaitement

Des études chez le rat ont montré que le montélukast est excrété dans le lait. On ne sait pas si le montélukast/métabolites sont excrétés dans le lait maternel.

Le montélukast ne sera utilisé au cours de l'allaitement que si nécessaire.

Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines (début page)

Il n’est pas attendu que le montélukast ait un effet sur l’aptitude d’un patient à conduire un véhicule ou à utiliser des machines. Cependant, dans de très rares cas, des patients ont rapporté une somnolence ou des étourdissements.

Effets indésirables (début page)

Dans le cadre d’études cliniques, le montélukast a été évalué chez des patients avec asthme persistant comme suit :

en comprimés pelliculés à 10 mg chez environ 4 000 patients adultes âgés de 15 ans et plus

comprimés pelliculés de 10 mg chez environ 400 adultes et adolescents âgés de 15 ans et plus souffrant de rhinite allergique saisonnière et d'asthme

en comprimés à croquer à 5 mg chez environ 1 750 enfants âgés de 6 à 14 ans

en comprimés à croquer à 4 mg chez 851 enfants âgés de 2 à 5 ans.

Le montélukast a été évalué comme suit dans une étude clinique portant sur 1 038 patients souffrant d'asthme intermittent :

granulés de 4 mg et comprimés à croquer de 4 mg chez 1 038 patients pédiatriques âgés de 6 mois à 5 ans

Au cours des essais cliniques, les effets indésirables suivants, imputables au médicament, ont été rapportés fréquemment (≥1 /100 à < 1/10) chez des patients traités par montélukast et avec une incidence supérieure à celle des patients traités par placebo :

Classe de système d’organe | Adultes et adolescents à partir de 15 ans (deux études de 12 semaines, n=795) | Patients pédiatriques 6-14 ans (une étude de 8 semaines, n=201) (deux études de 56 semaines, n=615) | Patients pédiatriques 2-5 ans (une étude de 12 semaines, n=461) (une étude de 48 semaines n=278)
Affections du système nerveux | Céphalées | Céphalées |
Affections gastro- intestinales | Douleurs abdominales |  | Douleurs abdominales
Troubles généraux et anomalies au site d'administration |  |  | Soif

Le profil de sécurité n’a pas changé au cours des phases de prolongation d’essais cliniques chez un nombre limité de patients (durée jusqu’à 2 ans chez l’adulte et jusqu’à 12 mois chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 14 ans).

Au total, 502 enfants entre 2 et 5 ans ont été traités par montélukast pendant au moins 3 mois,

338 enfants pendant au moins 6 mois et 534 enfants pendant au moins 12 mois. Le profil de sécurité n'a également pas changé avec la durée du traitement dans ce groupe d'âge.

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés depuis la mise sur le marché sont présentés dans le tableau ci-dessous par classe de système d’organes et par terminologie des effets indésirables. Les catégories de fréquence sont estimées sur la base des essais cliniques pertinents.

Classe de système organe | Dénomination de l'effet indésirable | Fréquence*
Infections et infestations | Infection des voies aériennes supérieures | Très Fréquent
Affections hématologiques et du système lymphatique | Augmentation de la tendance aux saignements | Rare
Thrombopénie | Très rare
Affections du système immunitaire | Réaction d’hypersensibilité y compris anaphylaxie | Peu fréquent
Infiltrats hépatiques à éosinophiles | Très rare
Affections psychiatriques | Rêves anormaux y compris cauchemars, insomnie, somnambulisme, anxiété, agitation y compris comportement agressif ou hostile, dépression, hyperactivité psychomotrice (y compris irritabilité, agitation, tremblement§) | Peu fréquent
| Trouble de l’attention, déficit amnésique, tic | Rare
Hallucinations, désorientation, idées suicidaires et tentatives de suicides (propension au suicide), symptômes obsessionnels compulsifs, dysphémie | Très rare
Affections du système nerveux | Vertiges, torpeur, paresthésie/hypoesthésie, convulsions | Peu fréquent
Affections cardiaques | Palpitations | Rare
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | Epistaxis | Peu fréquent
Syndrome de Churg-Strauss (SCS) | Très rare
Éosinophilie pulmonaire | Très rare
Affections gastro-intestinales | Diarrhée‡, nausées‡, vomissements | Fréquent
Sécheresse buccale, dyspepsie | Peu fréquent
Affections hépatobiliaires | Augmentation des transaminases sériques (ALT [GPT] et AST [GOT]) | Fréquent
Hépatite (y compris atteinte cholestatique, hépatocellulaire et mixte) | Très rare
Affections de la peau et du tissus sous-cutané | Rash | Fréquent
Ecchymoses, urticaire, prurit | Peu fréquent
Angio-œdème | Rare
Érythème noueux, érythème multiforme | Très rare
Affections musculo-squelettiques et systémiques | Arthralgie, myalgie y compris crampes musculaires | Peu fréquent
Affections du rein et des voies urinaires | Énurésie chez l’enfant | Peu fréquent
Troubles généraux et anomalies au site d'administration | Pyrexie | Fréquent
Asthénie/fatigue, malaise, œdème | Peu fréquent
* Catégories de fréquence : définie pour chaque effet indésirable à l'aide de la fréquence rapportée dans les banques de données des essais cliniques : Très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1 000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000). * Cet effet indésirable, rapporté comme très fréquent chez les patients ayant reçu du montélukast, était déjà rapporté comme très fréquent chez les patients recevant le placebo dans les essais cliniques. * Cet effet indésirable, rapporté comme fréquent chez les patients ayant reçu du montélukast, était déjà rapporté comme fréquent chez les patients recevant le placebo dans les essais cliniques. * Catégorie de fréquence : rare

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration.

Surdosage (début page)

Au cours des études menées dans l’asthme persistant, le montélukast a été administré aux patients adultes à des doses allant jusqu'à 200 mg par jour pendant 22 semaines et, dans des études à court terme, à des doses allant jusqu'à 900 mg/jour pendant 1 semaine environ, sans événements indésirables importants au plan clinique.

Des cas de surdosage aigu ont été rapportés depuis la mise sur le marché et au cours des études cliniques réalisées avec le montélukast. Ces cas concernaient des enfants et des adultes ayant absorbé des doses allant jusqu’à 1 000 mg (environ 61 mg/kg chez un enfant de 42 mois). Les données cliniques et les résultats biologiques correspondaient au profil de sécurité décrit chez les adultes et les enfants. Il n’a pas été rapporté d'effet indésirable dans la majorité des cas décrits.

Symptômes de surdosage

Les événements les plus fréquemment rapportés correspondaient au profil de sécurité connu du montélukast, incluant : douleurs abdominales, somnolence, soif, maux de tête, vomissements et hyperactivité psychomotrice.

Prise en charge du surdosage

Il n’y a pas de données spécifiques disponibles sur le traitement d’un surdosage par le montélukast. Aucune donnée permettant d'établir si le montélukast est dialysable par voie péritonéale ou par hémodialyse n'est disponible.

Propriétés pharmacodynamiques (début page)

Classe pharmacothérapeutique : Antagoniste des récepteurs aux leucotriènes

Code ATC : R03D C03

Mécanisme d’action

Asthme

Les leucotriènes sulfidopeptidiques ou cystéinyl-leucotriènes (LTC4, LTD4, LTE4) sont des eicosanoïdes exerçant un puissant effet inflammatoire ; ils sont produits par différentes cellules de l'organisme notamment les mastocytes et les éosinophiles. Ces importants médiateurs pro-asthmatiques se lient aux récepteurs des cystéinyl-leucotriènes (CysLT) présents dans les voies aériennes respiratoires de l'homme où ils induisent un effet bronchoconstricteur, une augmentation de la sécrétion de mucus, de la perméabilité vasculaire et du recrutement des éosinophiles.

Rhinite allergique saisonnière (Denk-Air 10 mg)

Les cystéinyl-leucotriènes (LTC4, LTD4, LTE4) sont des eicosanoïdes pro-inflammatoires efficaces, produits entre autres par les mastocytes et les granulocytes éosinophiles. Ces médiateurs pro-asthmatiques importants se lient aux récepteurs des cystéinyl-leucotriènes (CysLT) présents dans les voies respiratoires de l'homme. Le récepteur CysLT de type 1 (CysLT1) est présent dans les voies respiratoires de l’homme (y compris les cellules des muscles lisses et les macrophages) et dans d’autres cellules pro-inflammatoires (dont les éosinophiles et certaines cellules souches myéloïdes).

Les CysLT ont été corrélés à la pathophysiologie de l’asthme et de la rhinite allergique. Dans l’asthme, les effets médiés par les leucotriènes comprennent la bronchoconstriction, la sécrétion de mucus, la perméabilité vasculaire et le recrutement des éosinophiles. Dans la rhinite allergique, les CysLT sont libérés par la muqueuse nasale après une exposition allergénique, aussi bien en phase précoce qu’en phase tardive, et sont associés aux symptômes de la rhinite allergique. Lors des tests de provocation intranasale par CysLT, une augmentation de la résistance des voies aériennes nasales et des symptômes d’obstruction nasale ont été observés.

Effets pharmacodynamiques

Le montélukast est actif par voie orale et se lie sélectivement au récepteur CysLT1 avec une grande affinité. Dans les études cliniques réalisées, le montélukast a inhibé la bronchoconstriction induite par l’inhalation de LTD4 dès la dose de 5 mg. Une bronchodilatation a été observée dans les 2 heures suivant l’administration orale de montélukast. L’ajout d’un bêta-2-agoniste a provoqué un effet additif sur la bronchodilatation induite par le montélukast. Le traitement par montélukast a inhibé la bronchoconstriction précoce et tardive induite par un test de provocation allergénique. Comparativement au placebo, l’administration de montélukast a entraîné une diminution du taux d’éosinophiles dans le sang périphérique chez les adultes et les enfants. Dans une autre étude, le traitement par montélukast a entraîné une diminution significative du taux d’éosinophiles mesuré dans l’expectoration et dans le sang périphérique tout en améliorant le contrôle clinique de l’asthme.

Chez les adultes et les enfants et adolescents de 2 à 14 ans, le montélukast, comparé au placebo, a diminué le taux d’éosinophiles mesuré dans le sang périphérique tout en améliorant le contrôle clinique de l’asthme.

Efficacité et sécurité cliniques

Asthme

Dans les études cliniques menées chez les adultes, l'administration de montélukast 10 mg en une prise par jour, a montré des améliorations significatives par rapport au placebo, du volume expiratoire maximal seconde (VEMS) matinal (10,4 % contre 2,7 % par rapport aux valeurs initiales), du debit expiratoire de pointe (DEP) du matin (24,5 L/min contre 3,3 L/min par rapport aux valeurs initiales) et une diminution significative par rapport au placebo de la consommation totale de bêta-2-mimétiques «à la demande » (-26,1 % contre -4,6 % par rapport aux valeurs initiales). L’amélioration des scores symptomatiques diurnes et nocturnes de l’asthme a été significativement plus importante que sous placebo.

Les études menées chez les adultes ont montré que l’effet clinique du montélukast s’ajoute à celui des corticoïdes administrés par voie inhalée (% de changement par rapport au début de l’étude pour l'association béclométasone inhalée et montélukast contre béclométasone, concernant respectivement : le VEMS : 5,43 % contre 1,04 % ; la consommation de bêta-mimétiques à la demande : -8,70 % contre 2,64 %). Comparée à l'administration de béclométasone par voie inhalée (200 µg 2 fois par jour administrés par l'intermédiaire d'une chambre d’inhalation), l'administration de montélukast a entraîné une réponse initiale plus rapide, bien qu’après 12 semaines un effet thérapeutique supérieur en moyenne ait été mis en évidence avec la béclométasone (% de changement par rapport au début de l’étude pour le montélukast contre la béclométasone, concernant respectivement le VEMS : 7,49 % contre 13,3 % ; la consommation de bêta-2-mimétiques « à la demande » : -28,28 % contre -43,89 %). Cependant, comparé à la béclométasone, chez un fort pourcentage de patients traités par montélukast, il a été observé une réponse clinique similaire (par exemple chez 50 % des patients traités par la béclométasone, il a été observé une amélioration du VEMS de l’ordre de 11 % ou plus par rapport aux valeurs initiales, alors qu’environ 42 % des patients traités par montélukast ont obtenu la même réponse).

Dans une étude de 8 semaines menée chez des enfants âgés de 6 à 14 ans, le montélukast 5 mg administré en une prise par jour, a amélioré la fonction respiratoire (VEMS 8,71 % contre 4,16 % par rapport aux valeurs initiales ; débit expiratoire de pointe matinal 27,9 L/min contre 17,8 L/min par rapport aux valeurs initiales) et diminué la consommation de bêta-2-mimétiques «à la demande» (-11,7 % contre +8,2 % par rapport aux valeurs initiales) de façon significative par rapport au placebo.

Une étude réalisée sur 12 mois a comparé l’efficacité du montélukast (5 mg/jour) à celle de la fluticasone inhalée (200 µg/jour) sur le contrôle de l’asthme, chez des enfants de 6 à 14 ans présentant un asthme persistant léger. Sur le critère principal de l'étude, pourcentage de jours sans recours à un traitement symptomatique de secours, l'analyse des résultats retrouve une non infériorité du montélukast par rapport à la fluticasone. En moyenne, sur la période de traitement de 12 mois, le pourcentage de jours sans utilisation d’un traitement symptomatique de secours a augmenté de 61,6 % à 84,0 % dans le groupe montélukast et de 60,9 % à 86,7 % dans le groupe fluticasone. La différence retrouvée entre les deux groupes de -2,8 % (IC 95 % = [-4,7 % ; - 0,9 %]) était statistiquement significative (méthode des moindres carrés), mais dans les limites de non-infériorité clinique prédéfinies.

Le montélukast et la fluticasone ont tous deux également amélioré les critères secondaires choisis dans l’étude pour évaluer le contrôle de l’asthme au cours des 12 mois de traitement :

La moyenne des VEMS a augmenté de 1,83 L à 2,09 L dans le groupe montélukast et de 1,85 L à 2,14 L dans le groupe fluticasone. La différence entre l’augmentation moyenne du VEMS dans les groupes montélukast et fluticasone, établie par la méthode des moindres carrés, était de - 0,02 L (IC 95 % = [- 0,06 L ; 0,02 L]). Ces augmentations moyennes du VEMS par rapport à la valeur initiale, exprimées en pourcentage des valeurs individuelles théoriques, ont été de 0,6 % dans le groupe montélukast et de 2,7 % dans le groupe fluticasone.

La différence retrouvée sur ce critère entre les deux groupes : – 2,2 % par rapport aux valeurs initiales (IC 95 % = [- 3,6 % ; - 0,7 %]) était significative (méthode des moindres carrés).

Le pourcentage de jours avec utilisation de bêta-2- mimétiques a diminué de 38,0 % à 15,4 % dans le groupe montélukast et de 38,5 % à 12,8 % dans le groupe fluticasone. La différence retrouvée entre les 2 groupes sur ce critère : 2,7 % (IC 95 % = [0,9 ; 4,5]) était significative (méthode des moindres carrés).

Le pourcentage de patients ayant présenté une crise d’asthme (définie dans l’étude par la nécessité soit d’une corticothérape orale, soit d’une consultation non prévue chez le médecin ou dans un service d’urgence, soit d’une hospitalisation) était de 32,2 % dans le groupe montélukast et de 25,6 % dans le groupe fluticasone, le odd-ratio marquant une différence significative entre les 2 groupes : valeur = 1,38 ; (IC 95 % = [1,04 ; 1,84]). Le pourcentage de patients ayant eu recours aux corticoids systémiques durant l’étude (pour la majorité par voie orale) était de 17,8 % dans le groupe montélukast et de 10,5 % dans le groupe fluticasone. La différence entre les deux groupes était significative : 7,3 % (IC 95 % = [2,9 ; 11,7]) (méthode des moindres carrés).

Dans une étude de 12 semaines contrôlée par placebo portant sur des enfants de 2 à 5 ans, l'administration journalière de 4 mg de montélukast a permis d'atteindre par rapport au placebo une amélioration des paramètres cibles spécifiques à l'asthme, indépendamment d'un traitement concomitant par d'autres médicaments (médicaments de contrôle) pour le traitement de fond (corticostéroïdes ou acide cromoglicique inhalé/avec nébuliseur). 60 % des patients n'ont pas reçu de médicament de contrôle. Par rapport au placebo, le montélukast a amélioré tant la symptomatique diurne de l'asthme (toux, sibilances, respiration difficile et limitation des activités) que nocturne. Comparé au placebo, le montélukast a également réduit la consommation de β-agonistes à la demande et de corticostéroïdes d'urgence en cas d'aggravation de l'asthme. Les patients traités par montélukast ont présenté plus de jours sans troubles asthmatiques que les patients recevant un placebo. Le traitement a montré un effet dès la prise de la première dose.

Dans une étude de 12 mois contrôlée par placebo portant sur des patients pédiatriques de 2 à 5 ans souffrant d'un asthme léger et d'exacerbations épisodiques, l'administration une fois par jour de 4 mg de montélukast a significativement réduit (p≤0,001) le nombre annuel d'exacerbations épisodiques (EE) (1,60 EE vs 2,34 EE) (EE définies comme survenant ≥3 jours consécutifs avec des symptômes diurnes nécessitant l'utilisation de ß-agonistes ou de corticostéroïdes [voie orale ou par inhalation] ou une hospitalisation à cause de l'asthme). Le pourcentage de la réduction du nombre d'EE annuelles était de 31,9 % (IC à 95 % : 16,9 ; 44,1).

Un traitement par montélukast a été administré à des patients pédiatriques âgés de 6 mois à 5 ans souffrant d'asthme intermittent, mais non persistant pendant 12 mois lors d'une étude contrôlée par placebo. Le montélukast avait été administré soit sous la forme d'une dose de 4 mg une fois par jour, soit sous la forme d'une série de cycles de traitement de 12 jours commencés chaque fois au début d'un épisode avec des symptômes intermittents. Aucune différence significative n'a été constatée entre les patients sous montélukast 4 mg et ceux sous placebo en ce qui concerne le nombre d'épisodes asthmatiques menant à une crise d'asthme, celle-ci étant définie comme nécessitant l'utilisation de ressources médicales comme une visite non planifiée chez un médecin, un service d'urgence ou un hôpital et/ou un traitement avec des corticostéroïdes oraux, intraveineux ou intramusculaires.

L'efficacité du montélukast chez les enfants entre 6 mois et 2 ans était basée sur une extrapolation des données d'efficacité chez les patients asthmatiques âgés de 2 ans et plus et est basée sur des données pharmacocinétiques semblables. On suppose que l'évolution de la maladie, la pathophysiologie et l'effet du médicament sont comparables dans cette population.

Une réduction significative par rapport au placebo de la bronchoconstriction induite par l’effort a été mise en évidence dans une étude de 12 semaines menée chez les adultes (baisse maximale du VEMS de 22,33% dans le groupe traité par montélukast contre 32,40 % dans le groupe traité par le placebo ; temps de retour à une valeur de VEMS proche d’au moins 5 % du VEMS initial : 44,22 minutes contre 60,64 minutes). Cet effet a persisté pendant les 12 semaines de l’étude. Une réduction de la bronchoconstriction induite par l’effort a également été mise en évidence dans une étude à court terme menée chez les enfants de 6 à 14 ans (diminution maximale du VEMS de 18,27 % contre 26,11 % ; temps de retour à une valeur du VEMS proche d’au moins 5 % du VEMS initial : 17,76 minutes contre 27,98 minutes). Cet effet, retrouvé dans les deux études, a été observé au terme de l’intervalle de 24 heures séparant chaque prise.

Chez les patients asthmatiques intolérants à l’aspirine (acide acétylsalicylique) recevant de façon concomitante un traitement par corticoïdes inhalés et/ou per os, le traitement par montélukast a entraîné une amélioration significative par rapport au placebo du contrôle de l’asthme (VEMS +8,55 % contre - 1,74 % par rapport aux valeurs initiales et diminution de la consommation totale de bêta-mimétique, -27,78 % contre 2,09 % par rapport aux valeurs initiales).

Rhinite allergique saisonnière (essais cliniques avec des comprimés pelliculés de 10 mg)

Dans une étude clinique chez des adultes et adolescents âgés de 15 ans et plus souffrant d'une rhinite allergique saisonnière, la prise de comprimés de montélukast de 10 mg une fois par jour a montré une amélioration statistiquement significative du score symptomatique journalier de rhinite par rapport au placebo. Le score symptomatique journalier des troubles de la rhinite est la moyenne du score symptomatique nasal diurne (moyenne des scores de congestion nasale, de rhinorrhée, d’éternuement, de démangeaison nasale) et du score symptomatique nocturne (moyenne des scores de congestion nasale au réveil, de difficultés d’endormissement et de réveil nocturne). L’évaluation globale de la rhinite allergique par le patient et le médecin s'était significativement améliorée par rapport au placebo.

L'objectif principal de cette étude n’était pas d’évaluer l’efficacité sur l’asthme.

Propriétés pharmacocinétiques (début page)

Absorption

Le montélukast est rapidement absorbé après administration orale. Pour le comprimé pelliculé à 10 mg, la concentration plasmatique maximale moyenne (Cmax) est atteinte 3 heures (Tmax) après administration chez des adultes à jeun. La biodisponibilité orale moyenne est de 64 %. La biodisponibilité orale et la Cmax ne sont pas influencées par un repas standard. La sécurité d'emploi et l’efficacité ont été établies lors d'études cliniques durant lesquelles des comprimés pelliculés à 10 mg de montélukast ont été administrés sans tenir compte de l'heure des prises alimentaires.

Avec les comprimés à croquer à 5 mg, la Cmax a été observée deux heures après administration chez des adultes à jeun. La biodisponibilité orale moyenne est de 73 % et est diminuée à 63 % par un repas standard.

Après administration à jeun d'un comprimé à croquer à 4 mg chez des enfants de 2 à 5 ans, la Cmax a été observée deux heures après administration. La moyenne des Cmax est de 66 % supérieure à celle retrouvée chez les adultes après administration d'un comprimé à 10 mg alors que la moyenne des Cmin est inférieure.

La formulation en granulés dosée à 4 mg est bioéquivalente au comprimé à croquer dosé à 4 mg lorsqu’elle est administrée à des adultes à jeun. Chez les enfants pédiatriques âgés de 6 mois à 2 ans, la Cmax est atteinte 2 heures après l’administration de la formulation en granulés dosée à 4 mg. La Cmax est presque 2 fois supérieure à celle des adultes recevant un comprimé de 10 mg. L’administration concomitante de compote de pommes ou d’un repas standard riche en graisses avec la formulation en granulés n’a pas eu d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du montélukast telle que déterminée par l’ASC (1 225,7 contre 1 223,1 ng.h/mL avec et sans compote de pommes, respectivement, et 1 191,8 contre 1 148,5 ng.h/mL avec et sans repas standard riche en graisses, respectivement).

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques est supérieure à 99 %. A l’équilibre, le volume de distribution moyen est de 8 à 11 litres. Des études menées chez des rats ont montré un faible passage du montélukast radiomarqué à travers la barrière hémato-encéphalique. De plus, les concentrations des produits radiomarqués mesurées dans les autres tissus 24 h après la prise étaient faibles.

Biotransformation

Le montélukast est largement métabolisé. Dans les études menées aux doses thérapeutiques, les concentrations plasmatiques des métabolites du montélukast sont indétectables à l’état d’équilibre chez les adultes et chez les enfants.

Le cytochrome P450 2C8 est l'enzyme principale intervenant dans le métabolisme du montélukast. De plus, les CYP 3A4 et 2C9 peuvent jouer un rôle mineur dans la métabolisation, bien qu'il ait été montré que l’itraconazole, un inhibiteur du CYP 3A4, n’a pas modifié les variables pharmacocinétiques du montélukast chez des volontaires sains ayant reçu 10 mg de montélukast par jour.

Les études in vitro utilisant des microsomes hépatiques humains révèlent que les cytochromes P450 3A4,

2A6 et 2C9 sont impliqués dans le métabolisme du montélukast. D'après d'autres résultats obtenus in vitro sur des microsomes hépatiques humains, les concentrations plasmatiques thérapeutiques du montélukast n'inhibent pas les cytochromes P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 ou 2D6. La contribution des métabolites à l’effet thérapeutique du montélukast est minimale.

Elimination

La clairance plasmatique moyenne du montélukast est de 45 ml/min chez l’adulte sain. Après l'administration orale d’une dose de montélukast radiomarqué, 86 % de la radioactivité a été retrouvée dans les fèces recueillis sur 5 jours et moins de 0,2 % dans les urines. Ajouté aux estimations de la biodisponibilité orale du montélukast, ceci indique que le montélukast et ses métabolites sont excrétés quasi exclusivement par voie biliaire.

Caractéristiques chez des patients

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les sujets âgés ou présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Il n’y a pas eu d’études réalisées chez des patients atteints d'insuffisance rénale. Le montélukast et ses métabolites étant éliminés par voie biliaire, il ne semble pas nécessaire d’ajuster la posologie chez les patients présentant une insuffisance rénale. Aucune donnée de pharmacocinétique n'est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh > 9).

L’administration de doses élevées de montélukast (20 et 60 fois la dose recommandée chez l’adulte) a entraîné une diminution des taux plasmatiques de théophylline. Cet effet n’a pas été observé à la posologie recommandée de 10 mg en une prise quotidienne.

Données de sécurité préclinique (début page)

Dans les études de toxicité menées chez l'animal, il a été observé des modifications mineures et transitoires des paramètres sanguins : transaminases (ALAT), glucose, phosphore et triglycérides. Il a été également observé une augmentation de la sécrétion salivaire, l'apparition de symptômes gastro- intestinaux, de selles molles et de perturbations ioniques. Ces effets ont été observés aux doses correspondant à une exposition systémique > 17 fois celle observée à la dose thérapeutique. Chez les singes, les effets indésirables sont apparus aux doses de 150 mg/kg/jour (correspondant à une exposition systémique > 232 fois celle observée à la dose thérapeutique).

Dans des études effectuées chez l’animal, le montélukast n’a pas affecté la fertilité ni les fonctions de reproduction lors d'expositions systémiques allant jusqu'à 24 fois celles observées à la dose thérapeutique en clinique. Une légère baisse du poids des nouveau-nés a été mise en évidence dans des études sur la fertilité des rates à 200 mg/kg/jour (soit une exposition systémique 69 fois supérieure à celle observée à la dose thérapeutique en clinique). Dans les études menées chez les lapins, il a été mis en évidence une incidence plus importante d’ossification incomplète dans le groupe traité par rapport au groupe contrôle pour une exposition systémique 24 fois supérieure à celle observée à la dose thérapeutique en clinique humaine. Aucune anomalie n’a été observée chez les rats. Chez l’animal, le montélukast passe la barrière placentaire et est excrété dans le lait.

Aucune mortalité n’est apparue chez les souris et les rats après une administration orale unique de doses de montélukast sodique allant jusqu’à 5 000 mg/kg (correspondant respectivement à 15 000 mg/m2 et 30 000 mg/m2 chez les souris et les rats), dose maximale testée. Cette dose est équivalente à 25 000 fois la dose quotidienne recommandée en clinique (soit pour un homme adulte d’un poids de 50 kg).

Le montélukast ne s’est pas révélé phototoxique chez les souris exposées aux UVA, UVB ou à la lumière visible, pour des doses supérieures à 500 mg/kg/jour (plus de 200 fois environ l’exposition systémique).

Le montélukast ne s'est pas révélé être mutagène lors des tests réalisés in vitro et in vivo. Le montélukast ne s'est pas révélé être carcinogène lors des études menées chez les rongeurs.

DONNEES PHARMACEUTIQUES (début page)

1. Liste des excipients

Denk-Air Junior 4 mg et Denk-Air Junior 5 mg:

Mannitol

Cellulose microcristalline

Hyprolose

Oxyde de fer rouge

Croscarmellose sodique

Arôme de cerise (contenant : arômes, gomme, maltodextrine, propylène glycol) Aspartame

Stéarate de magnésium [végétal]

Denk-Air 10 mg:

Mannitol

Cellulose microcristalline

Hyprolose

Croscarmellose sodique

Arôme de banane (contenant : arômes, gomme, maltodextrine, saccharose, triacétine) Aspartame

Stéarate de magnésium [végétal]

Hypromellose

Talc

Dioxyde de titane

Oxyde de fer jaune

Oxyde de fer rouge

2. Incompatibilités

Sans objet.

3. Durée de conservation

3 ans.

4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température inférieure à 30°C.

Conserver dans l’emballage original afin d’en protéger le contenu de la lumière.

5. Nature et contenu de l’emballage extérieur

Plaquettes thermoformées en aluminium/aluminium. Conditionnement : 28 comprimés.

6. Précautions particulières d’élimination

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

DENK PHARMA GmbH & Co. KG Prinzregentenstr. 79

81675 München

Allemagne

NUMEROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE EN ALLEMAGNE

4 mg : 93825.00.00

5 mg : 93826.00.00

10 mg : 93824.00.00

DATE DE PREMIERE AUTORISATION EN ALLEMAGNE

08.05.2015

DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

11/2019

RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale – Liste I