### Carvedi-Denk 6.25 - Carvedi-Denk 25

COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE (début page)

Substance active : carvédilol

Carvedi-Denk 6.25 :

Chaque comprimé contient 6,25 mg de carvédilol.

Carvedi-Denk 25 :

Chaque comprimé contient 25 mg de carvédilol.

Pour la liste complète des excipients.

FORME PHARMACEUTIQUE (début page)

Comprimés

Comprimés ronds et blanchâtres avec une barre de sécabilité centrale. Le comprimé peut être divisé en deux demi-doses égales.

Indications thérapeutiques (début page)

Ce médicament est un inhibiteur non sélectif des récepteurs β et α1. Carvedi-Denk est indiqué chez les adultes.

Carvedi-Denk 6.25 :

- Insuffisance cardiaque chronique :

En l’absence de contre-indication, Carvedi-Denk 6,25 mg est indiqué pour tous les patients souffrant d’insuffisance cardiaque chronique symptomatique stable de tous degrés de gravité, d’origine ischémique ou non, en association avec le traitement de référence (tels que les inhibiteurs de l’ECA et les diurétiques associés ou non aux digitaliques).

Carvedi-Denk 25 :

- Hypertension artérielle essentielle
- Angine de poitrine stable chronique
- Insuffisance cardiaque chronique :

En l’absence de contre-indication, Carvedi-Denk 25 mg est indiqué pour tous les patients

souffrant d’insuffisance cardiaque chronique symptomatique stable de tous degrés de gravité, d’origine ischémique ou non, en association avec le traitement de référence (tels que les inhibiteurs de l’ECA et les diurétiques associés ou non aux digitaliques).

Remarque (sur l’utilisation pour l’insuffisance cardiaque chronique) :

Le traitement par carvédilol ne doit être débuté que si l’insuffisance cardiaque est contrôlée par le traitement conventionnel de base, c’est-à-dire que la posologie de ce traitement de référence doit être stable depuis au moins quatre semaines avant l’instauration du traitement par carvédilol.

Posologie et mode d’administration (début page)

Posologie

Hypertension artérielle essentielle

Le traitement doit être démarré à la dose de 12,5 mg de carvédilol une fois par jour les deux premiers jours. Il doit ensuite être poursuivi à la dose de 25 mg de carvédilol une fois par jour. D’une manière générale, la posologie de 25 mg de carvédilol une fois par jour est suffisante.

En cas d’effet insuffisant, la dose peut être progressivement augmentée à intervalles d’au moins deux semaines, la dose journalière maximale recommandée de carvédilol étant de 50 mg une fois par jour ou de deux fois 25 mg réparties au cours de la journée.

La dose journalière de carvédilol à ne pas dépasser est de 50 mg.

Angine de poitrine stable chronique

Le traitement doit être démarré à la dose de 12,5 mg de carvédilol deux fois par jour les deux premiers jours. Il doit ensuite être poursuivi à la dose de 25 mg de carvédilol deux fois par jour. D’une manière générale, la posologie de deux fois 25 mg de carvédilol réparties au cours de la journée est suffisante.

En cas d’effet insuffisant, la dose peut être progressivement augmentée à intervalles d’au moins deux semaines, la dose journalière maximale recommandée de carvédilol étant de 100 mg, répartis au cours de la journée.

Insuffisance cardiaque chronique

La posologie initiale recommandée de carvédilol est de 3,125 mg deux fois par jour pendant deux semaines. Si elle est bien tolérée, elle sera augmentée à intervalles d’au moins deux semaines à 6,25 mg de carvédilol deux fois par jour, puis à 12,5 mg deux fois par jour et enfin à 25 mg deux fois par jour. L’objectif est d’atteindre la dose maximale tolérée par le patient. La posologie minimale efficace est de 6,25 mg de carvédilol deux fois par jour. La posologie maximale est généralement de 25 mg de carvédilol deux fois par jour chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque chronique sévère et chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque chronique légère à modérée d’un poids corporel inférieur à 85 kg. La posologie de carvédilol peut être augmentée avec prudence et sous surveillance étroite à 50 mg deux fois par jour au maximum uniquement chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque chronique légère à modérée d’un poids corporel supérieur à 85 kg.

La dose de carvédilol ne doit être augmentée que si l’état clinique est satisfaisant et stable, c’est-à-dire en l’absence de symptôme évocateur d’une aggravation de l’insuffisance cardiaque ou d’effets indésirables cliniquement significatifs, en particulier d’effets indésirables résultant d’une vasodilatation (p. ex. chute de la pression artérielle, vertiges). Avant toute augmentation de la posologie, il convient donc de rechercher en particulier les symptômes susmentionnés chez les patients. En outre, des examens médicaux réguliers et fréquents doivent être effectués (p.ex. fonction rénale, poids corporel, pression artérielle, fréquence cardiaque et rythme cardiaque), principalement pendant l’ajustement du traitement (augmentation de la posologie jusqu’à la dose d’entretien). L’aggravation des symptômes de l’insuffisance cardiaque ou les effets indésirables liés à la vasodilatation associée au carvédilol ne sont souvent que transitoires et doivent être traités par une réduction temporaire de la dose ou, le cas échéant, un arrêt du carvédilol. En revanche, si les symptômes sont essentiellement dus à une rétention hydrique, on peut commencer par augmenter la dose de diurétiques.

La dose d’entretien nécessaire doit être déterminée au cas par cas sous surveillance médicale stricte. Le traitement de longue durée doit ensuite être conduit avec la posologie la plus élevée tolérée par le patient.

Si le traitement par carvédilol a été interrompu pendant plus d’une semaine, il doit être repris à une dose plus faible (deux fois par jour) et un ajustement posologique individuel progressif doit de nouveau être effectué, comme indiqué ci-dessus.

Si le traitement par carvédilol a été interrompu pendant plus de deux semaines, il doit être repris à la dose de 3,125 mg (deux fois par jour pendant deux semaines), et un ajustement posologique individuel progressif doit de nouveau être effectué, comme indiqué ci-dessus.

Posologie chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque chronique et d’insuffisance rénale

La dose nécessaire doit être déterminée au cas par cas. Les données pharmacocinétiques disponibles et des études cliniques publiées portant sur des patients souffrant d’insuffisance rénale de différents degrés de gravité (y compris au stade terminal) montrent que chez les patients souffrant d’insuffisance rénale modérée à sévère, une modification des recommandations posologiques pour le carvédilol n’est pas nécessaire (voir également rubrique 5.2, Pharmacocinétique dans différentes populations de patients).

Posologie chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique

Le carvédilol est contre-indiqué chez les patients présentant des manifestations cliniques d’une altération de la fonction hépatique (voir rubriques, Pharmacocinétique dans différentes populations de patients).

Posologie chez les patients âgés

- Hypertension artérielle essentielle

Chez les patients âgés également, il est recommandé de débuter le traitement par carvédilol à la dose de 12,5 mg par jour. Cette posologie a permis d’obtenir une baisse suffisante de la pression artérielle chez quelques patients, y compris avec le traitement au long cours. En cas d’effet insuffisant, la dose peut être augmentée à intervalles d’au moins 14 jours jusqu’aux doses maximales (dose unique de 25 mg ou dose journalière maximale de 50 mg de carvédilol).

- Angine de poitrine stable chronique

Chez les patients âgés, la posologie de 25 mg de carvédilol deux fois par jour réparties au cours de la journée ne doit pas être dépassée.

Enfants et adolescents

La sécurité du carvédilol chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n’a pas été établie.

Le carvédilol n’est donc pas recommandé pour les enfants et les adolescents de moins de 18 ans (voir également rubrique 5.2, Pharmacocinétique dans différentes populations de patients).

Mode d’administration

Les comprimés doivent être avalés sans les croquer avec une quantité suffisante de liquide.

Il est recommandé de prendre Carvedi-Denk au moment des repas afin de ralentir la vitesse d’absorption du carvédilol (et de réduire ainsi éventuellement le risque d’hypotension orthostatique). Le traitement par carvédilol étant généralement de longue durée, il ne doit pas être interrompu brutalement (si possible), mais arrêté progressivement sur une période de 1 à 2 semaines.

Contre-indications

Hypersensibilité au carvédilol ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

Choc cardiogénique

Insuffisance cardiaque instable/décompensée

Embolie pulmonaire aiguë

Angor de Prinzmetal

Hypotension sévère (pression artérielle systolique < 85 mmHg)

Bradycardie sévère (< 50 bpm)

Bloc AV du deuxième ou du troisième degré (sauf si un stimulateur cardiaque implantable a été posé)

Pathologie du nœud sinusal (y compris bloc sino-auriculaire)

Cœur pulmonaire

Asthme ou autres maladies des voies respiratoires à composante bronchospastique (p. ex. bronchopneumopathie chronique obstructive)

Phéochromocytome non traité

Troubles de la fonction hépatique cliniquement significatifs

Acidose métabolique

Traitement concomitant par IMAO (à l’exception des inhibiteurs de la MAO-B)

Traitement intraveineux concomitant par vérapamil, diltiazem ou autres anti-arythmiques

Pendant l’allaitement

Mises en garde spéciales et précautions d’emploi (début page)

Hypertension

Le carvédilol peut être utilisé dans le traitement de l’hypertension essentielle, seul ou associé à d’autres agents antihypertenseurs, notamment les diurétiques de type thiazide. En cas de (pré-)traitement par diurétiques, il est recommandé le cas échéant d’arrêter de les prendre (si possible) peu avant de débuter le traitement par carvédilol pour éviter une baisse éventuellement excessive de la pression artérielle.

En raison de l’absence d’expériences cliniques suffisantes, le carvédilol ne doit pas être utilisé dans les cas suivants : hypertension labile ou secondaire, bloc de branche complet, tendance à la baisse de la pression artérielle lors d’un changement de position (orthostatisme), pathologies cardiaques inflammatoires aiguës, altérations à impact hémodynamique des valves cardiaques ou de la voie efférente, troubles de la circulation artérielle périphérique aux stades finaux et traitement concomitant par antagonistes des récepteurs α1 ou α2.

Si le carvédilol et la clonidine doivent être utilisés en concomitance (dans des cas exceptionnels justifiés), la clonidine ne peut être arrêtée progressivement que si le traitement par carvédilol a été arrêté quelques jours auparavant.

Insuffisance cardiaque (congestive) chronique

Le carvédilol doit en principe toujours être administré en plus du traitement de référence de l’insuffisance cardiaque, à savoir diurétiques, digitaliques, inhibiteurs de l’ECA et/ou autres vasodilatateurs. Le traitement par carvédilol ne peut débuter que si l’état du patient est stabilisé avec le traitement de base conventionnel de l’insuffisance cardiaque, c’est-à-dire que la posologie du traitement existant doit être stable pendant au moins quatre semaines avant de commencer le traitement par carvédilol.

En particulier chez les patients présentant une insuffisance cardiaque sévère (NYHA  III), une hyponatrémie et/ou une hypovolémie (p. ex. en raison d’un traitement diurétique à haute dose), mais également chez les patients âgés (70 ans) ou ayant initialement une tension artérielle basse (p. ex. PS < 100 mmHg), une baisse plus importante de la pression artérielle peut survenir après administration de la première dose de carvédilol, mais aussi après augmentation de la posologie. Ces patients doivent donc être placés sous surveillance médicale pendant environ deux heures après administration de la première dose de carvédilol et lors de l’augmentation de la posologie afin d’éviter une réaction hypotensive non contrôlée.

Chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque (congestive), l’augmentation progressive de la dose de carvédilol peut entraîner une aggravation de l’insuffisance cardiaque ou une rétention d’eau. En présence de ces symptômes, il convient d’augmenter la dose de diurétiques et de ne plus augmenter la dose de carvédilol jusqu’à la stabilisation de l’état clinique.

Cependant, la diminution de la dose ou, dans de rares cas, l’arrêt provisoire du traitement par carvédilol peut parfois s’imposer. Cela n’exclut pas une titration ultérieure réussie du carvédilol. En raison de son effet négatif sur la conduction AV, le carvédilol doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un bloc AV du premier degré.

Ces deux substances entraînant un ralentissement de la conduction AV, une prudence accrue s’impose en cas d’administration concomitante de carvédilol et de glycosides cardiotoniques.

Fonction rénale et insuffisance cardiaque (congestive)

Chez des patients insuffisants cardiaques chroniques ayant une pression artérielle basse (PS < 100 mmHg) et souffrant également d’une pathologie cardiaque ischémique ou de maladies vasculaires généralisées et/ou d’une insuffisance rénale, une détérioration réversible de la fonction rénale a été observée pendant le traitement par carvédilol. Chez les patients présentant ces facteurs de risque, la fonction rénale doit donc être fréquemment contrôlée pendant l’ajustement de la posologie du carvédilol. En cas de détérioration de la fonction rénale, il convient de diminuer la posologie du carvédilol ou, le cas échéant, d’arrêter le traitement.

Dysfonction ventriculaire gauche après un infarctus du myocarde aigu

Avant l’instauration du traitement par carvédilol, le patient doit être dans un état clinique stable.

Il doit également avoir reçu un inhibiteur de l’ECA au moins dans les 48 heures qui précèdent, et la dose de cet inhibiteur doit être stable depuis les dernières 24 heures au moins.

On ne dispose que de données cliniques limitées sur l’utilisation du carvédilol chez les patients souffrant d’angine de poitrine instable. Par conséquent, il ne doit être utilisé qu’avec prudence en présence de cette symptomatique.

Bronchopneumopathie chronique obstructive

Chez les patients présentant une tendance au bronchospasme, une détresse respiratoire peut survenir en raison d’une possible augmentation de la résistance des voies aériennes. Par conséquent, les patients atteints de maladies des voies respiratoires à composante bronchospastique ne doivent pas être traités par carvédilol.

Diabète

Chez les patients souffrant de diabète sucré, le carvédilol doit être utilisé avec prudence pour éviter que les valeurs glycémiques ne se détériorent ou que les signes ou symptômes précurseurs d’une hypoglycémie aiguë ne soient masqués ou atténués. Chez ces patients, la glycémie doit donc être régulièrement contrôlée, au début du traitement et à chaque modification de la posologie de carvédilol. Le traitement hypoglycémiant doit être ajusté si nécessaire.

Après une longue période de jeûne, une surveillance médicale attentive de la glycémie est également nécessaire.

Les bêta-bloquants peuvent augmenter la résistance à l’insuline et masquer les symptômes d’hypoglycémie.

Néanmoins, de nombreuses études ont montré que les bêta-bloquants vasodilatateurs comme le

carvédilol ont des effets plus favorables sur l’équilibre glycémique et lipidique.

Maladie vasculaire périphérique et phénomène de Raynaud

Le carvédilol doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant de maladies vasculaires périphériques (telles que le phénomène de Raynaud), car les bêta-bloquants peuvent provoquer des symptômes de troubles de la circulation artérielle ou les aggraver.

Hyperthyroïdie

Le carvédilol peut masquer les symptômes d’une hyperthyroïdie.

Anesthésie et interventions chirurgicales majeures

En raison de l’addition des effets inotropes négatifs du carvédilol et de plusieurs agents anesthésiques, la prudence est de mise chez les patients devant subir une intervention chirurgicale.

Bradycardie

Le carvédilol peut provoquer une bradycardie. En règle générale, la dose de carvédilol doit être réduite si la fréquence cardiaque tombe au-dessous de 55 battements par minute.

Hypersensibilité

Chez les patients ayant des antécédents de réactions d’hypersensibilité sévères, ainsi que chez les patients suivant un traitement de désensibilisation, la prudence est requise en cas d’utilisation de bêta- bloquants, car ils peuvent augmenter la sensibilité aux allergènes et la sévérité des réactions d’hypersensibilité.

Réactions cutanées sévères

Dans de très rares cas, des réactions cutanées sévères, telles qu’une nécrolyse épidermique toxique (NET) et un syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), ont été rapportées pendant le traitement par carvédilol (voir également rubrique 4.8). Le traitement doit être définitivement arrêté chez les patients développant des réactions cutanées sévères qui peuvent être imputées au carvédilol.

Psoriasis

Les patients ayant des antécédents de psoriasis associé à un traitement par des bêta-bloquants ne doivent prendre le carvédilol qu’après une évaluation rigoureuse du rapport bénéfice/risque.

Utilisation concomitante d’inhibiteurs calciques

Une surveillance étroite de l’ECG et de la pression artérielle est nécessaire chez les patients traités simultanément par des inhibiteurs calciques du type vérapamil ou diltiazem ou par d’autres anti- arythmiques.

Phéochromocytome

Chez les patients présentant un phéochromocytome, un traitement suffisant par alpha-bloquants doit être instauré préalablement à tout traitement par bêta-bloquants. Bien que le carvédilol possède des propriétés pharmacologiques alpha- et bêta-bloquantes, on ne dispose d’aucune expérience sur son utilisation dans cette maladie. Par conséquent, le carvédilol doit être utilisé avec prudence chez les patients suspectés d’être atteints d’un phéochromocytome.

Angor de Prinzmetal

Les substances possédant des propriétés bêtabloquantes non sélectives peuvent provoquer des douleurs thoraciques chez les patients souffrant d’un angor de Prinzmetal. On ne dispose pas de données cliniques sur l’utilisation du carvédilol chez ces patients, même si les propriétés alphabloquantes du carvédilol pourraient éventuellement prévenir la survenue de ces symptômes. Le carvédilol est contre-indiqué chez les patients diagnostiqués d’un angor de Prinzmetal (voir rubrique 4.3). Le carvédilol doit être utilisé avec prudence chez les patients suspectés d’angor de Prinzmetal.

Lentilles de contact

Les porteurs de lentilles de contact doivent être avertis d’un risque de réduction de la sécrétion lacrymale.

Syndrome de sevrage

Le traitement par carvédilol ne doit pas être arrêté brutalement, en particulier chez les patients atteints d’une maladie cardiaque ischémique. Il est recommandé de réduire progressivement la dose de carvédilol sur une période de deux semaines.

Utilisation comme agent de dopage

L’utilisation de Carvedi-Denk peut entraîner des résultats positifs aux contrôles antidopage.

L’utilisation de Carvedi-Denk comme agent de dopage peut comporter des risques pour la santé.

Enfants et adolescents

En raison de données d’innocuité insuffisantes, l’utilisation du carvédilol chez l’enfant et l’adolescent de moins de 18 ans n’est pas recommandée.

Patients âgés

Les patients âgés peuvent être plus sensibles aux effets du carvédilol et doivent être suivis de plus près.

Comme pour les autres bêta-bloquants et, en particulier, chez les patients coronariens, il convient d’arrêter le traitement par carvédilol progressivement.

Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions (début page)

Interactions pharmacocinétiques

Influence du carvédilol sur la pharmacocinétique d’autres médicaments :

Le carvédilol est un substrat et un inhibiteur de la glycoprotéine P. Par conséquent, il se peut que l’administration concomitante de carvédilol augmente la biodisponibilité des médicaments transportés par la glycoprotéine P. En outre, la biodisponibilité du carvédilol peut être modifiée par d’autres inducteurs et inhibiteurs de la glycoprotéine P.

Digoxine :

Plusieurs études menées chez des sujets sains et des patients souffrant d’insuffisance cardiaque ont mis en évidence une augmentation allant jusqu’à 20 % du taux de digoxine sérique. Un effet nettement plus important chez les hommes que chez les femmes a été observé. Il est donc recommandé de surveiller plus étroitement les taux sériques de digoxine à l’instauration, l’ajustement posologique et l’arrêt du traitement par carvédilol (voir rubrique 4.4). Le carvédilol n’a aucune action sur la digoxine administrée par voie intraveineuse.

Ciclosporine :

Deux études réalisées chez des patients transplantés rénaux et cardiaques ayant reçu de la ciclosporine par voie orale ont montré une augmentation des concentrations plasmatiques de ciclosporine après l’instauration d’un traitement par carvédilol. Il semblerait que le carvédilol augmente d’environ 10 à 20 % la disponibilité de la ciclosporine prise par voie orale. Pour maintenir le taux de ciclosporine dans la fourchette thérapeutique, une réduction de la dose de ciclosporine de 10 à 20 % en moyenne s’est avérée nécessaire chez ces patients. Le mécanisme à l’origine de cette interaction n’est pas connu, mais il pourrait être lié à l’inhibition de l’activité de la glycoprotéine P dans l’intestin.

En raison de l’importante variabilité interindividuelle du taux de ciclosporine, il est recommandé de surveiller étroitement la concentration de ciclosporine après l’instauration du traitement par carvédilol et d’ajuster la dose de ciclosporine le cas échéant. En cas d’administration de ciclosporine par voie intraveineuse, aucune interaction avec le carvédilol n’est attendue.

Influence d’autres médicaments sur la pharmacocinétique du carvédilol

Les inhibiteurs et les inducteurs du CYP2D6 et du CYP2C9 peuvent modifier le métabolisme systémique et/ou présystémique du carvédilol de manière stéréosélective, conduisant à une augmentation ou à une diminution de la concentration plasmatique de R- et S-carvédilol. Quelques exemples observés chez des patients ou des sujets sains sont fournis ci- dessous. Cette liste n’est toutefois pas exhaustive.

Cimétidine :

La cimétidine, l’hydralazine et l’alcool peuvent augmenter la disponibilité systémique du carvédilol, car ils réduisent son métabolisme hépatique en inhibant certaines enzymes. Une surveillance attentive des patients est donc recommandée en cas d’administration concomitante.

Rifampicine :

Lors d’une étude réalisée chez 12 sujets, la co-administration de rifampicine a diminué la disponibilité du carvédilol d’environ 60 %, et une réduction de l’action du carvédilol sur la pression artérielle systolique a été observée. Le mécanisme d’interaction n’est pas connu, mais il pourrait être dû à une induction de la glycoprotéine P dans l’intestin par la rifampicine. Une surveillance étroite de l’action bêtabloquante est recommandée chez les patients traités en concomitance par carvédilol et rifampicine.

Amiodarone :

Une étude in vitro sur des microsomes hépatiques humains a montré que l’amiodarone et la déséthylamiodarone inhibent l’oxydation du R- et du S-carvédilol. Le nadir du taux de S-carvédilol a été multiplié de manière significative par 2,2 chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque ayant pris du carvédilol et de l’amiodarone en concomitance comparativement aux patients sous monothérapie par carvédilol. L’action sur le S-carvédilol a été imputée à la déséthylamiodarone, métabolite de l’amiodarone, qui est un puissant inhibiteur du CYP2C9. Une surveillance de l’action bêtabloquante est recommandée chez les patients traités en concomitance par carvédilol et amiodarone.

Fluoxétine et paroxétine :

Lors d’une étude croisée randomisée menée chez 10 patients atteints d’insuffisance cardiaque, l’administration concomitante de carvédilol et de fluoxétine, inhibiteur puissant du CYP2D6, a conduit à une inhibition stéréosélective du métabolisme du carvédilol, avec une augmentation de 77 % de l’ASC moyenne de l’énantiomère R et une augmentation statistiquement non significative de 35 % de l’ASC moyenne de l’énantiomère S par rapport au groupe placebo. Cependant, aucune différence n’a été observée entre les groupes traités en ce qui concerne les effets indésirables, la pression artérielle ou la fréquence cardiaque. L’action d’une seule dose de paroxétine, puissant inhibiteur du CYP2D6, sur la pharmacocinétique du carvédilol a été étudiée chez 12 sujets après administration d’une dose orale unique. En dépit d’une augmentation significative de la disponibilité du R- et du S-carvédilol, aucun effet clinique n’a été observé chez les sujets.

Interactions pharmacodynamiques

Insuline ou antidiabétiques oraux :

L’action de l’insuline et d’autres agents hypoglycémiants oraux peut être renforcée par les bêta-bloquants. Les symptômes d’hypoglycémie peuvent être masqués ou atténués (en particulier la tachycardie). Chez les patients diabétiques traités par insuline ou antidiabétiques oraux, un contrôle régulier de la glycémie est nécessaire.

Agents dégradant la catécholamine :

Les patients prenant des bêta-bloquants en concomitance avec un médicament susceptible de dégrader la catécholamine (réserpine et IMAO p. ex.) doivent être étroitement surveillés afin de déceler tout signe d’hypotension et/ou de bradycardie sévère.

Digoxine :

L’utilisation de bêtabloquants en association avec la digoxine peut entraîner un allongement du temps de conduction AV.

Inhibiteurs calciques du type vérapamil ou diltiazem, amiodarone ou autres anti-arythmiques :

L’utilisation concomitante du carvédilol et d’inhibiteurs calciques à prise orale, du type vérapamil ou diltiazem, ou d’autres anti-arythmiques tels que l’amiodarone, peut augmenter le risque de troubles de la conduction AV. Des cas isolés de troubles de la conduction (associés dans de rares cas à un déséquilibre hémodynamique) ont été rapportés avec l’utilisation concomitante du carvédilol et du diltiazem. Comme avec d’autres substances aux propriétés bêta-bloquantes, une surveillance de la pression artérielle, de la fréquence cardiaque et du rythme cardiaque (ECG) est recommandée si le carvédilol doit être utilisé en concomitance avec des inhibiteurs calciques du type vérapamil ou diltiazem, l’amiodarone ou d’autres anti-arythmiques .

Clonidine :

L’administration concomitante de clonidine, réserpine, guanéthidine, méthyldopa ou guanfacine et de bêta-bloquants peut accentuer les effets hypotenseurs et la baisse de la fréquence cardiaque. Si le traitement concomitant par des bêta-bloquants et par la clonidine doit être arrêté, il convient d’arrêter en premier lieu la prise du bêtabloquant. Le traitement par clonidine peut ensuite être arrêté quelques jours plus tard avec réduction progressive de la dose.

Antihypertenseurs :

Comme d’autres substances dotées de propriétés bêta-bloquantes, le carvédilol peut renforcer l’action d’autres antihypertenseurs (tels que les α1-bloquants) et des médicaments ayant des effets secondaires potentiellement hypotenseurs (tels que les barbituriques, la phénotiazine, les antidépresseurs tricycliques et les vasodilatateurs), ainsi que de l’alcool.

Anesthésiques :

Durant l’anesthésie, les effets inotropes négatifs et les effets antihypertenseurs du carvédilol et de certains produits anesthésiques et narcotiques peuvent se cumuler.

Par conséquent, une surveillance rigoureuse des paramètres vitaux est recommandée.

AINS :

L’administration concomitante d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et de bêta- bloquants peut entraîner une hausse de la pression artérielle et un moins bon contrôle de la pression artérielle.

Bronchodilatateurs bêta-agonistes :

Les bêta-bloquants non cardiosélectifs neutralisent les effets des bronchodilatateurs bêta-agonistes. Une surveillance rigoureuse des patients est recommandée.

Fertilité, grossesse et allaitement (début page)

Grossesse

Il n’existe pas de données cliniques concernant les femmes enceintes exposées au carvédilol.

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction.

Les bêta-bloquants diminuent la perfusion placentaire, ce qui peut entraîner la mort intra-utérine du fœtus, une fausse couche et une naissance prématurée. En outre, des effets indésirables peuvent survenir chez le fœtus et le nouveau-né (en particulier une hypoglycémie et une bradycardie). Il existe un risque accru de complications cardiaques et pulmonaires pour le nouveau-né pendant la période postnatale. Par conséquent, le carvédilol ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice pour la mère justifie le risque potentiel pour l’enfant à naître ou le nouveau-né.

Le traitement par bêta-bloquants doit être arrêté 72 à 48 heures avant la date d’accouchement présumée. Si cela n’est pas possible, le nouveau-né doit être placé en observation pendant les 48 à

72 heures qui suivent la naissance.

Allaitement

Des études chez l’animal ont démontré que le carvédilol et/ou ses métabolites sont excrétés et s’accumulent dans le lait maternel de rattes. L’excrétion du carvédilol dans le lait maternel humain n’a pas été étudiée. Le carvédilol est contre-indiqué pendant l’allaitement. Par conséquent, l’allaitement doit être arrêté en cas de traitement par carvédilol.

Fertilité

Des études chez l’animal ont mis en évidence des troubles de la fertilité chez la femelle après un traitement par carvédilol.

Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude n’a été menée concernant les effets du carvédilol sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

En raison de la variabilité interindividuelle des réactions (p. ex. vertiges, fatigue), l’aptitude à conduire des véhicules, à utiliser des machines ou à travailler sans appui sûr peut être altérée, surtout au début du traitement, après une augmentation de la posologie, lors d’un changement de médicament et en cas d’association à l’alcool.

Effets indésirables (début page)

(a) Résumé du profil de sécurité

À l’exception des vertiges, des troubles de la vue, de la bradycardie et de l’aggravation d’une insuffisance cardiaque, la fréquence des effets indésirables n’est pas dose-dépendante.

(b) Récapitulatif des effets indésirables

Le risque lié à la plupart des effets indésirables associés au carvédilol est comparable pour toutes les indications. Les exceptions sont décrites dans la sous-rubrique (c).

Les fréquences des effets indésirables sont définies selon les conventions suivantes :

Très fréquent (≥ 1/10)

Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)

Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)

Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)

Très rare (< 1/10 000)

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Dans le Tableau 1 sont répertoriés les effets indésirables qui ont été rapportés en association avec l’utilisation du carvédilol dans des études d’obtention de l’AMM pour les indications suivantes : insuffisance cardiaque chronique, dysfonction ventriculaire gauche après un infarctus du myocarde aigu, hypertension et traitement au long cours de l’angine de poitrine chronique.

Tableau 1 : Effets indésirables observés dans des études cliniques

Système d’organes | Effet indésirable | Fréquence
Infections et infestations | Bronchite | Fréquent
Pneumonie | Fréquent
Infection des voies respiratoires supérieures | Fréquent
Infection des voies urinaires | Fréquent
Affections hématologiques et du système lymphatique | Anémie | Fréquent
Thrombocytopénie | Rare
Leucopénie | Très rare
Affections du système immunitaire | Hypersensibilité (réactions allergiques) | Très rare
Troubles du métabolisme et de la nutrition | Prise de poids | Fréquent
Hypercholestérolémie | Fréquent
Détérioration des mécanismes de régulation de la glycémie (hyperglycémie, hypoglycémie) chez les patients atteints de diabète sucré | Fréquent
Affections psychiatriques | Dépression, humeurs dépressives | Fréquent
Troubles du sommeil | Peu fréquent
Cauchemars | Peu fréquent
Hallucinations | Peu fréquent
Confusion | Peu fréquent
Psychoses | Très rare
Affections du système nerveux | Vertiges | Très fréquent
Céphalées | Très fréquent
Présyncopes, syncopes | Fréquent
Paresthésie | Peu fréquent
Affections oculaires | Troubles de la vue | Fréquent
Diminution de la sécrétion lacrymale (yeux secs) | Fréquent
Irritation oculaire | Fréquent
Affections cardiaques | Insuffisance cardiaque | Très fréquent
Bradycardie | Fréquent
Hypervolémie | Fréquent
Rétention hydrique | Fréquent
Bloc AV | Peu fréquent
Angine de poitrine | Peu fréquent
Affections vasculaires | Hypotension | Très fréquent
Hypotension orthostatique | Fréquent
Troubles de la circulation périphérique (extrémités froides, artériopathie oblitérante périphérique, aggravation de la claudication intermittente et phénomène de Raynaud) | Fréquent
Hypertension | Fréquent
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | Dyspnée | Fréquent
Œdème pulmonaire | Fréquent
Asthme chez les patients prédisposés | Fréquent
Congestion nasale | Rare
Affections gastro-intestinales | Nausées | Fréquent
Diarrhée | Fréquent
Vomissements | Fréquent
Dyspepsie | Fréquent
Douleurs abdominales | Fréquent
Constipation | Peu Fréquent
Sécheresse buccale | Rare
Affections hépatobiliaires | Élévation de l’alanine aminotransférase (ALAT), de l’a spartate aminotransférase (ASAT) et de la gamma-glutamyl-transférase (GGT) | Très Rare
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Réactions cutanées (p. ex. exanthème allergique, dermatite, urticaire, prurit, lésions cutanées psoriasiques et de type lichen plan) | Peu Fréquent
Réactions cutanées sévères (p. ex. érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique) | Fréquence indéterminée
Alopécie | Fréquence
Affections musculo-squelettiques et systémiques | Douleurs dans les membres | Fréquent
Affections du rein et des voies urinaires | Insuffisance rénale et fonction rénale anormale chez les patients atteints de maladie vasculaire généralisée et/ou d’insuffisance rénale | Fréquent
| Troubles de la miction | Fréquent
Incontinence urinaire chez la femme | Très Rare
Affections des organes de reproduction et du sein | Dysfonction érectile | Peu Fréquent
Troubles généraux et anomalies au site d’administration | Asthénie (fatigue) | Très Fréquent
Douleurs | Fréquent
Œdème | Fréquent

(c) Description d’effets indésirables notables

Les vertiges, syncopes, céphalées et l’asthénie sont généralement légers et surviennent principalement au début du traitement.

Chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque (congestive), une aggravation de l’insuffisance cardiaque et une rétention d’eau peuvent survenir pendant la période d’augmentation progressive de la dose de carvédilol .

L’insuffisance cardiaque constitue un effet indésirable fréquemment rapporté tant chez les patients recevant un placebo que chez les patients traités par carvédilol (14,5 % et 15,4 % chez les patients présentant une dysfonction ventriculaire gauche après un infarctus du myocarde aigu).

Une détérioration réversible de la fonction rénale a été observée pendant le traitement par carvédilol chez des patients insuffisants cardiaques chroniques présentant une pression artérielle basse, une maladie cardiaque ischémique ainsi qu’une maladie vasculaire généralisée et/ou une insuffisance rénale préexistante.

La classe des bêta-bloquants peut révéler un diabète sucré latent, aggraver un diabète existant et altérer les mécanismes de régulation de la glycémie.

Chez la femme, le carvédilol peut provoquer une incontinence urinaire qui disparaît à l’arrêt de la prise du médicament.

Déclaration des effets indésirables suspectés :

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration.

Surdosage (début page)

Symptômes de surdosage

Un surdosage peut provoquer une hypotension sévère, une bradycardie, une insuffisance cardiaque, un choc cardiogénique et un arrêt cardiaque. Des troubles respiratoires, des bronchospasmes, des vomissements, des troubles de la conscience et des crises épileptiques généralisées sont également possibles.

Traitement du surdosage

Outre les mesures générales, le traitement consiste à surveiller et à corriger le cas échéant les paramètres vitaux en unité de soins intensifs. Dans certains cas, une ventilation artificielle peut être nécessaire.

L’absorption du carvédilol dans le tractus gastro-intestinal peut être diminuée par un lavage gastrique, ainsi que par l’administration de charbon actif et d’un laxatif. Le patient doit être placé en décubitus dorsal.

Les antidotes sont les suivants :

- en cas de bradycardie :

atropine à la dose de 0,5 mg à 2 mg en intraveineuse ; en cas de bradycardie réfractaire au traitement, il est conseillé de poser un stimulateur cardiaque

- en cas d’hypotension ou de choc :

substituts plasmatiques et le cas échéant sympathomimétiques

L’effet bêta-bloquant du carvédilol peut être diminué de manière dose-dépendante, voire antagonisé, par l’administration intraveineuse lente de sympathomimétiques dosés en fonction du poids corporel (p. ex. isoprénaline, dobutamine, orciprénaline ou adrénaline). Si un effet inotrope positif est requis, l’administration d’inhibiteurs de la phosphodiestérase (milrinone p. ex.) peut être envisagée. Le cas échéant, du glucagon peut être administré en intraveineuse à la dose de 1 mg à 10 mg, puis si nécessaire en perfusion continue à raison de 2 à 5 mg/heure.

Si la vasodilatation périphérique est le symptôme prépondérant du profil d’intoxication, il est nécessaire d’administrer de la norfénéfrine ou de la noradrénaline en surveillant en permanence la fonction circulatoire.

En cas de bronchospasme, il convient d’administrer au patient des bêta-sympathomimétiques (en aérosol ou, en cas d’effet insuffisant, par voie intraveineuse) ou de l’aminophylline par voie intraveineuse, en injection lente ou en perfusion.

En cas de crises épileptiques, l’administration intraveineuse lente de diazépam ou de clonazépam est recommandée.

Remarque importante :

En cas d’intoxication sévère avec symptômes de choc, le traitement par antidote doit se poursuivre pendant une période suffisamment longue, car une prolongation de la demi-vie d’élimination et de la redistribution du carvédilol depuis des compartiments plus profonds est attendue. La durée du traitement par antidote dépend de la sévérité du surdosage. Des mesures correctrices doivent donc être mises en œuvre jusqu’à la stabilisation du patient.

Le carvédilol n’est pas éliminé par dialyse, probablement en raison de sa forte liaison aux protéines plasmatiques.

Propriétés pharmacodynamiques (début page)

Classe pharmacothérapeutique : alpha- et bêta-bloquants

Code ATC : C07AG02

Mécanisme d’action

Le carvédilol est un bêta-bloquant non sélectif doté de propriétés vasodilatatrices qui réduisent la résistance vasculaire périphérique. La vasodilatation s’effectue principalement par antagonisme sélectif du récepteur 1. Le carvédilol ne possède pas d’activité sympathomimétique intrinsèque, mais a un effet stabilisateur de membrane.

Le carvédilol possède des propriétés antioxydantes et peut inhiber l’action des radicaux libres de l’oxygène. Les propriétés antioxydantes du carvédilol et de ses métabolites ont été démontrées lors d’expériences sur des modèles animaux in vitro et in vivo, ainsi que sur différents types de cellules humaines in vitro et dans le cadre d’études cliniques.

Les propriétés inhibitrices des récepteurs bêta-adrénergiques du carvédilol ne sont pas sélectives des récepteurs β1 et β2 et sont imputables à l’énantiomère S (-).

Le carvédilol a un effet suppresseur sur le système rénine-angiotensine-aldostérone par son inhibition des récepteurs β, conduisant à une diminution de la libération de rénine.

L’administration de carvédilol n’influe pas sur le rapport entre les HDL (lipoprotéines de haute densité) et les LDL (lipoprotéines de faible densité).

Efficacité et sécurité cliniques

Les résultats d’études cliniques du carvédilol sont décrits ci-après :

Hypertension artérielle :

Chez les patients hypertendus, le carvédilol abaisse la pression artérielle de par son action bêta- bloquante associée à une vasodilatation modulée par les récepteurs α1. La baisse de la pression artérielle ne s’accompagne pas d’une augmentation de la résistance périphérique totale, et le débit sanguin périphérique est maintenu. La fréquence cardiaque diminue modérément. La perfusion et la fonction rénales demeurent normalement inchangées. Le carvédilol maintient le volume systolique et réduit la résistance périphérique totale.

Chez les hypertendus, le carvédilol entraîne une élévation de la norépinephrine plasmatique.

Maladie coronarienne

Chez les patients atteints de maladie coronarienne, le carvédilol possède une action anti-ischémique et anti-angineuse, également en traitement de longue durée. Des études hémodynamiques ont montré une diminution de la pré-charge (pression artérielle pulmonaire et pression capillaire pulmonaire) comme de la post-charge ventriculaires (résistance périphérique).

Insuffisance cardiaque chronique

Chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque chronique ischémique et non ischémique, le carvédilol a réduit de manière significative la mortalité et les taux d’hospitalisation et amélioré les symptômes ainsi que la fonction ventriculaire gauche. L’action du carvédilol est dose-dépendante.

Dans une vaste étude internationale multicentrique, en double aveugle et contrôlée par placebo (COPERNICUS) sur la mortalité, 2 289 patients souffrant d’insuffisance cardiaque chronique stable sévère, d’origine ischémique ou non, ayant déjà reçu un traitement de référence optimisé (p. ex. par diurétiques, inhibiteurs de l’ECA et, le cas échéant, digitaliques et/ou vasodilatateurs) ont été randomisés pour recevoir le carvédilol (1 156 patients) ou un placebo (1 133 patients). Les patients souffraient d’une dysfonction systolique ventriculaire gauche avec une fraction d’éjection moyenne

< 20 %. La mortalité globale à 1 an a été inférieure de 35 % dans le groupe carvédilol par rapport au groupe placebo (12,8 % vs 19,7 % ; p = 0,00013). Le bénéfice en termes de survie des patients a été comparable sous traitement par carvédilol dans toutes les sous-populations étudiées, par exemple chez les patients à haut risque (FE < 20 %, réhospitalisations fréquentes). Dans le groupe carvédilol, 41 % de patients en moins que dans le groupe placebo sont décédés d’un arrêt cardiaque soudain (5,3 % vs

8,9 %).

Les critères d’évaluation secondaires composites mortalité ou hospitalisation pour insuffisance cardiaque (réduction de 31 %), mortalité ou hospitalisation cardiovasculaire (réduction de 27 %) et mortalité ou hospitalisation toutes causes (réduction de 24 %) ont été significativement inférieurs dans le groupe carvédilol par rapport au groupe placebo (toutes les valeurs p < 0,00004).

L’incidence d’effets indésirables graves pendant l’étude a été plus faible dans le groupe carvédilol que dans le groupe placebo (39,0 % vs 45,4 %). Pendant la phase de titration également, l’incidence d’aggravation de l’insuffisance cardiaque n’a pas été plus fréquente dans le groupe carvédilol comparé au groupe placebo.

Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après la prise d’une capsule de 25 mg, chez les sujets en bonne santé, le carvédilol est rapidement absorbé en 1 heure ½ environ (tmax) avec une concentration plasmatique maximale (Cmax) de 21 mg/l. Après la prise, le carvédilol subit un métabolisme important au premier passage, ce qui se traduit par une biodisponibilité absolue d’environ 25 % chez les sujets masculins. Le carvédilol est un racémate et l’énantiomère S (-), qui a une biodisponibilité orale absolue de 15 %, semble être dégradé plus rapidement que l’énantiomère R (+), qui a une biodisponibilité orale absolue de 31 %. La concentration plasmatique maximale du R-carvédilol est environ deux fois plus élevée que celle du S- carvédilol.

Des études in vitro ont montré que le carvédilol est un substrat du transporteur intestinal de la glycoprotéine P. Le rôle de la glycoprotéine P dans la distribution du carvédilol a également été confirmé in vivo chez des sujets.

Distribution

Le carvédilol est très lipophile et se lie à près de 95 % aux protéines plasmatiques. Le volume de distribution se situe entre 1,5 et 2 l/kg. Chez les patients atteints de cirrhose du foie, le volume de distribution est augmenté.

Biotransformation

Chez l’homme, le carvédilol est converti presque entièrement, par oxydation et conjugaison dans le foie, en une multitude de métabolites qui sont excrétés principalement par voie biliaire. Une circulation entérohépatique a été mise en évidence chez l’animal.

La déméthylation et l’hydroxylation de l’anneau de phénol donnent naissance à trois métabolites actifs qui exercent une action bêta-bloquante. Des études précliniques ont montré que le métabolite 4’- hydroxyphénol possède un effet bêta-bloquant environ 13 fois supérieur à celui du carvédilol. Par rapport au carvédilol, ces trois métabolites actifs n’ont qu’une faible action vasodilatatrice. Chez l’homme, les concentrations des trois métabolites actifs sont environ 10 fois plus faibles que celle de

la substance initiale. Deux des métabolites hydroxycarbazole du carvédilol sont de très puissants antioxydants : leur action est 30 à 80 fois supérieure à celle du carvédilol.

Chez les métaboliseurs lents, les composants actifs vasodilatateurs peuvent être renforcés.

Des études pharmacocinétiques chez l’homme ont montré que le métabolisme oxydant du carvédilol est stéréosélectif. Les résultats d’une étude in vitro ont permis de conclure que diverses isoenzymes du cytochrome P450, notamment CYP2D6, CYP3A4, CYP2E1, CYP2C9 et CYP1A2, peuvent participer aux processus d’oxydation et d’hydroxylation.

Des études menées chez des sujets sains et des patients ont montré que l’énantiomère R est métabolisé essentiellement par le CYP2D6 et l’énantiomère S par le CYP2D6 et le CYP2C9.

Polymorphisme génétique

Les résultats d’études pharmacocinétiques chez l’homme ont montré que le CYP2D6 jouait un rôle important dans le métabolisme du R- et du S-carvédilol. Par conséquent, les métaboliseurs lents présentent des concentrations plasmatiques accrues de R- et de S-carvédilol, avec des résultats toutefois variables en termes de signification clinique.

Élimination

Après une prise unique de 50 mg de carvédilol, environ 60 % de la dose ont été éliminés dans la bile et excrétés dans les selles sous forme de métabolites dans les 11 jours qui ont suivi. Après une prise unique, environ 16 % seulement ont été éliminés dans les urines sous forme de carvédilol ou de ses métabolites. L’élimination rénale de la substance sous une forme inchangée était inférieure à 2 %. Après une perfusion intraveineuse de 12,5 mg de carvédilol, la clairance plasmatique chez les sujets a atteint environ 600 ml/min, et la demi-vie d’élimination a été d’environ 2,5 heures.

La demi-vie d’élimination d’une capsule de 50 mg a été de 6,5 heures chez ces mêmes sujets, ce qui correspond également à la demi-vie d’absorption de la capsule. Après la prise, la clairance totale du S-carvédilol est environ deux fois plus importante que celle du R-carvédilol.

Linéarité/non-linéarité

Il existe une corrélation linéaire entre la dose et la concentration plasmatique maximale (Cmax).

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique

Patients souffrant de troubles de la fonction hépatique

Une étude pharmacocinétique menée chez des patients atteints de cirrhose du foie a montré que la disponibilité systémique (ASC) du carvédilol chez les patients souffrant de troubles de la fonction hépatique était multipliée par 6,8 par rapport à celle des patients ayant une fonction hépatique normale. Le carvédilol est donc contre-indiqué chez les patients présentant des signes cliniques de troubles de la fonction hépatique.

Patients souffrant d’insuffisance rénale

Chez les patients souffrant d’hypertension et d’insuffisance rénale, les valeurs de l’ASC, la demi-vie d’élimination et la concentration plasmatique maximale ne sont pas significativement modifiées. L’élimination rénale de la substance inchangée diminue chez les patients insuffisants rénaux ; les modifications des paramètres pharmacocinétiques sont toutefois limitées.

L’autorégulation de la perfusion rénale et la filtration glomérulaire demeurent inchangées pendant un traitement de longue durée par carvédilol. Chez les patients souffrant d’insuffisance rénale modérée à sévère, aucun ajustement posologique n’est nécessaire.

Le carvédilol n’est pas éliminé lors de la dialyse, car il ne peut pas traverser la membrane de dialyse, probablement en raison de la forte liaison aux protéines plasmatiques.

Patients souffrant d’insuffisance cardiaque

Dans une étude menée chez 24 patients japonais souffrant d’insuffisance cardiaque, la clairance du R- carvédilol et du S-carvédilol a été significativement plus faible que ce qui avait été supposé initialement au vu des données sur les sujets sains. Ces résultats suggèrent que l’insuffisance cardiaque modifie sensiblement la pharmacocinétique du R- et du S-carvédilol.

Enfants et adolescents

Des études menées chez l’enfant et l’adolescent ont montré que la clairance en fonction du poids est significativement plus élevée que chez l’adulte.

Patients âgés

La pharmacocinétique du carvédilol chez les patients hypertendus n’a pas été influencée significativement par l’âge. Dans une étude menée chez des patients âgés hypertendus, aucun écart au niveau du profil d’effets indésirables n’a été observé par rapport aux patients plus jeunes. Dans une autre étude incluant des patients âgés atteints de maladie coronarienne, aucune différence n’a été observée en termes d’effets indésirables comparativement à ceux qui ont été rapportés chez les patients plus jeunes. C’est pourquoi aucun ajustement de la posologie initiale n’est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique 4.2).

Données de sécurité préclinique (début page)

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et de développement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Les tests standard n’ont fourni aucun indice de potentiel mutagène ou carcinogène du carvédilol. L’administration de doses toxiques de carvédilol (≥ 200 mg/kg, ≥ 100 x posologie journalière maximale chez l’homme) à des rattes adultes a entraîné une baisse de la fertilité (diminution de la fréquence d’accouplement, réduction du nombre de corps jaunes et d’implantations intra-utérines).

Le carvédilol n’a montré aucun effet tératogène lors des études d’embryotoxicité menées chez le rat et le lapin. Toutefois, des effets embryo-/fœtotoxiques et des troubles de la fertilité sont survenus chez le lapin à des doses inférieures aux doses toxiques maternelles.

DONNÉES PHARMACEUTIQUES (début page)

1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, stéarate de magnésium [d’origine végétale], silice colloïdaleanhydre.

2. Incompatibilités

Sans objet.

3. Durée de conservation

3 ans.

4. Précautions particulières de conservation

À conserver à une température inférieure à 30 °C.

5. Nature et contenu de l’emballage extérieur

Plaquettes en aluminium/aluminium

Présentation : 30 comprimés

6. Précautions particulières d’élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Denk Pharma GmbH & Co. KG Prinzregentenstr. 79

D-81675 München

Allemagne

NUMÉROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ EN ALLEMAGNE

Carvedi-Denk 6,25 : 88650.00.00

Carvedi-Denk 25 : 88651.00.00

DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION EN ALLEMAGNE

19/12/2008

DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

02/2018

RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale