### m-levetirace LP 500mg

Levetiracétam

FORME ET PRESENTATION (début page)

Comprimés pelliculés à libération prolongée.

Boîte de 30 comprimés sous 3 blisters alu-alu.

COMPOSITION POUR CHAQUE COMPRIME (début page)

Levetiracétam USP 500mg

Excipients q.s.p 1 comprimé.

LISTE DES EXCIPIENTS (début page)

Cellulose microcristalline, Lactose monohydraté, Hydrocellule K-100M, Phosphate de calcium dibasique, Hydroxybenzoate de méthyle, Hydroxybenzoate de propyle, Gélatine, Eau purifiée, Talc purifié, Stéarate de magnésium, Alcool isopropylique, Couleur Oxyde de fer rouge 3017, Couleur IG-001 Blanc, Couleur Blanche (IC-AMS II 1675)

EXCIPIENTS A EFFET NOTOIRE

Lactose, Hydroxybenzoate de méthyle, Hydroxybenzoate de propyle.

INDICATIONS (début page)

Traitement des crises d'épilepsie partielles chez les patients adultes et enfants plus de 12 ans.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION (début page)

La posologie recommandée chez les adultes et enfants de plus de 12 ans, pesant plus de 50kg, est de 1000mg (2 comprimés de m-levetirace LP) une fois par jour en dose initiale. La dose peut être ajustée par pallier de 1000mg toutes les 2 semaines. La dose quotidienne maximale est de 3000mg/jour

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, la dose doit être individualisée en fonction de la clairance de la créatinine. Pour les patients adultes, l’ajustement de la dose est indiqué dans le tableau ci-dessous :

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée.

Voie d'administration :

Voie orale.

Les comprimés sont à administrer une fois par jour, et doivent être avalés entiers. Les comprimés ne doivent pas être mâchés, cassés ou écrasés.

Eviter l'arrêt brutal du traitement afin de réduire le risque d'augmentation de la fréquence des crises et de l'état de mal épileptique.

CONTRE-INDICATIONS (début page)

Hypersensibilité à la substance active ou aux autres dérivés de la pyrrolidine ou à l'un des excipients. Les réactions ont inclus l'anaphylaxie et l'œdème de Quincke.

MISES EN GARDE / PRECAUTIONS D’EMPLOI (début page)

Le nombre de patients exposés au levetiracetam à libération prolongée (levetiracétam LP) était considérablement inférieur au nombre de patients exposés aux comprimés de levetiracétam à libération immédiate dans les essais contrôlés. Par conséquent, certains effets indésirables observés dans les essais contrôlés de levetiracétam à libération immédiate se produiront probablement chez les patients recevant du levetiracetam LP.

- Le levetiracétam LP peut provoquer des anomalies du comportement et des symptômes psychotiques. Les patients traités par du levetiracetam LP doivent faire l'objet d'une surveillance des signes et symptômes psychiatriques comme l’irritabilité et l’agressivité.
- Les médicaments antiépileptiques (MAE), y compris le levetiracetam LP, augmentent le risque de pensées ou de comportements suicidaires. Les patients traités avec n'importe quel MAE, quel que soit les indications, doivent être surveillés pour l'apparition ou l'aggravation d'une dépression, de pensées ou de comportements suicidaires et/ou de tout changement inhabituel d'humeur ou de comportement. Un risque accru a été observé dès une semaine après le début du traitement et a persisté pendant toute la durée du traitement.
- Le levetiracetam LP peut provoquer de la somnolence et de l’asthénie, le plus souvent au cours des 4 premières semaines de traitement. Les patients doivent être surveillés pour ces signes et informés que la conduite ou l’utilisation de machines est déconseillée jusqu'à ce qu'ils aient acquis suffisamment d'expérience avec le levetiracetam LP pour évaluer si cela affecte négativement leur capacité à conduire ou à utiliser des machines.
- Le levetiracetam LP peut provoquer une anaphylaxie ou un œdème de Quincke après la première dose ou à tout moment pendant le traitement. Ces réactions mettaient la vie en danger et nécessitaient un traitement d'urgence, dans certains cas. Si un patient développe des signes ou des symptômes d'anaphylaxie ou d'œdème de Quincke, le traitement doit être arrêté et un médecin doit être consulté immédiatement. La prise de levetiracetam LP doit être arrêté définitivement si une autre étiologie claire de la réaction ne peut être établie.
- Des réactions dermatologiques graves, y compris le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et la nécrolyse épidermique toxique (TEN), ont été rapportées chez des patients traités par lévétiracétam. Le délai moyen d'apparition serait de 14 à 17 jours, mais des cas ont été signalés au moins quatre mois après le début du traitement. Le traitement par levetiracetam LP doit être arrêté au premier signe d'éruption cutanée, à moins que l'éruption cutanée ne soit manifestement pas liée au médicament. Si des signes ou des symptômes suggèrent un SJS/TEN, l'utilisation de ce médicament ne doit pas être reprise et un traitement alternatif doit être envisagé.
- Des difficultés de coordination ont été observées dans les essais contrôlés levetiracetam à libération immédiate, mais peuvent également survenir chez les patients recevant du levetiracetam LP.
- Convulsions lors du sevrage : les médicaments antiépileptiques, y compris le levetiracetam LP, doivent être arrêtés progressivement pour minimiser le risque d'augmentation de la fréquence des crises.
- Le levetiracetam LP peut provoquer des anomalies hématologiques et ont été rapportés après commercialisation : des diminutions du nombre de globules rouges, de l'hémoglobine et de l'hématocrite, des augmentations du nombre d'éosinophiles, d’une diminution du nombre de globules blancs et de neutrophiles, et des cas d'agranulocytose.
- Contrôle des crises pendant la grossesse : des changements physiologiques peuvent diminuer progressivement les taux plasmatiques de lévétiracétam tout au long de la grossesse. Cette diminution est plus prononcée au cours du troisième trimestre. Il est recommandé de surveiller attentivement les patientes pendant la grossesse. Une surveillance étroite doit se poursuivre pendant la période post-partum, en particulier si la dose a été modifiée pendant la grossesse.

En raison de la présence de lactose, ce médicament ne doit pas être utilisé en cas de galactosémie, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en lactase (maladies métaboliques rares).

Ce médicament contient du parahydroxybenzoate et peut provoquer des réactions allergiques.

INTERACTIONS (début page)

- Autres médicaments antiépileptiques (phénytoïne, carbamazépine, acide valproïque, lamotrigine, gabapentine et primidone) : le Levetiracetam n'a pas d’influence sur leurs concentrations sériques et que ces médicaments n'ont pas influencé la pharmacocinétique du Levetiracetam.
- Probénécide : La clairance rénale du métabolite UCB L057 du levetiracétam a diminué de 60%, en présence de probénécide, probablement liée à l'inhibition compétitive de la sécrétion tubulaire d'UCB L057.
- Méthotrexate : diminution de la clairance du méthotrexate, entraînant une augmentation/prolongation de la concentration sanguine de méthotrexate jusqu'à des niveaux potentiellement toxiques.
- Contraceptifs oraux, Digoxine et Warfarine : pas d’influence sur la pharmacocinétique du levetiracétam.
- Laxatifs : diminution de l'efficacité du levetiracetam en cas de co-administration de macrogol, un laxatif osmotique. Par conséquent, le macrogol par voie orale, ne doit pas être pris pendant 1h avant et 1h après la prise de Levetiracetam.
- Alimentation et alcool : L’importance de l'absorption du Levetiracetam n'a pas été modifié par la nourriture, mais le taux d'absorption a été légèrement réduite. Aucune donnée sur l'interaction du Levetiracetam avec l'alcool n'est disponible.

GROSSESSE ET ALLAITEMENT (début page)

Grossesse

Usage possible, uniquement si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus, avec une dose efficace la plus faible.

Allaitement

Usage non recommandée car excrété dans le lait maternel. Cependant, si nécessaire, le rapport bénéfice / risque du traitement doit être évalué en tenant compte de l'importance de l'allaitement maternel.

CONDUITE ET UTILISATION DE MACHINES (début page)

La prudence est recommandée car le lévétiracétam a une influence mineure ou modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines, particulièrement en début de traitement ou après une augmentation de la dose. Certains patients sont susceptibles de présenter une somnolence ou d'autres symptômes impliquant le système nerveux central.

Il est conseillé aux patients de ne pas conduire ou de ne pas utiliser de machines tant qu'il n'a pas été établi que leurs capacités pour de telles activités ne sont pas affectées.

EFFETS INDESIRABLES (début page)

Très fréquents : Rhino-pharyngite, Somnolence, céphalées,

Fréquents : Anorexie, dépression, hostilité/agressivité, anxiété, insomnie, nervosité/irritabilité, Convulsion, trouble de l'équilibre, vertiges léthargie, tremblement, vertige, toux, douleurs abdominales, diarrhée, dyspepsie, vomissements, nausées, éruption cutanée, asthénie/fatigue

Peu fréquents : Thrombocytopénie, leucopénie, perte de poids, prise de poids, tentative de suicide, idées suicidaires, trouble psychotique, trouble du comportement, hallucination, colère, état confusionnel, attaque de panique, labilité émotionnelle/ sautes d'humeur, agitation, amnésie, troubles de la mémoire, trouble de la coordination/ataxie, paresthésie, troubles de l'attention, diplopie, vision floue, anomalies des tests de la fonction hépatique, alopécie, eczéma, prurit, faiblesse musculaire, myalgie, blessure

Rares : Infection, pancytopénie, neutropénie, agranulocytose, réaction d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), hypersensibilité (y compris angioedème et anaphylaxie), hyponatrémie, suicide, trouble de la personnalité, troubles de la pensée, idées délirantes, choréoathétose, dyskinésie, hyperkinésie, troubles de la marche, encéphalopathie, pancréatite, insuffisance hépatique, hépatite, insuffisance rénale aiguë, nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, rhabdomyolyse et élévation du taux de la créatine phosphokinase sanguine.

SURDOSAGE (début page)

Symptômes : somnolence, agitation, agressivité, diminution du niveau de conscience, dépression respiratoire et coma.

Prise en charge : Il n'existe pas d'antidote spécifique.

Si indiqué, l'élimination du médicament non absorbé doit être tentée par des vomissements ou un lavage gastrique ; le traitement du surdosage sera symptomatique : maintien des voies respiratoires, soins généraux de soutien y compris surveillance des signes vitaux.

Les procédures d'hémodialyse standard entraînent une clairance significative du lévétiracétam (environ 50% en 4 heures) et doivent être envisagées en cas de surdosage.

PHARMACODYNAMIE (début page)

Groupe pharmaco-thérapeutique : Médicament antiépileptique, autres antiépileptiques, Code ATC : N03AX14.

Mécanisme d'action :

Le mécanisme d'action du Levetiracetam n'est pas encore complètement élucidé.

Des expériences in vitro et in vivo suggèrent que le Levetiracetam n'altère pas les caractéristiques cellulaires de base et la neurotransmission normale.

Des études in vitro montrent que le lévétiracétam agit sur les concentrations calciques intra-neuronales en inhibant partiellement les canaux calciques de type-N et en réduisant la libération du calcium des réserves intra-neuronales. De plus, le lévétiracétam inverse partiellement l'effet inhibiteur du zinc et des béta-carbolines sur les canaux GABAergiques et GLYCINergiques.

Par ailleurs, des études in vitro ont montré que le lévétiracétam se lie à un site spécifique du tissu cérébral des rongeurs. Ce site de liaison est la protéine 2A de la vésicule synaptique qui semble être impliquée dans la fusion vésiculaire et l'excrétion cellulaire des neurotransmetteurs. Le lévétiracétam et ses analogues montrent un degré d'affinité pour la protéine 2A de la vésicule synaptique en corrélation avec la puissance de protection contre les crises dans le modèle d'épilepsie des souris audiogènes. Cette découverte suggère que l'interaction entre le lévétiracétam et la protéine 2A de la vésicule synaptique semble contribuer au mécanisme d'action antiépileptique du médicament.

Effets pharmacodynamiques :

Le lévétiracétam induit une protection contre les crises sur un grand nombre de modèles animaux de convulsions de type partielles et primaires généralisées sans avoir un effet proconvulsivant. Le métabolite principal est inactif. Chez l'homme, une activité dans les épilepsies partielles et généralisées (décharge épileptiforme/réponse photo paroxystique) a confirmé le large spectre du profil pharmacologique du lévétiracétam.

PHARMACOCINETIQUE (début page)

Absorption et distribution :

La Cmax plasmatique du lévétiracétam est atteint environ 4h après la prise de comprimés LP, soit environ 3h de plus que lors de la prise de comprimés à libération immédiate.

Les ASC et Cmax du lévétiracétam après une administration unique de 2 comprimés de 500mg LP sont comparables à la prise de comprimés à libération immédiate de 500mg 2 fois par jour. Le degré d'exposition (ASC0-24) du lévétiracétam après prises de doses multiples de comprimés LP est proche de l'ASC0-24 lors de l'utilisation répétée de comprimés à libération immédiate. Les Cmax et Cmin du lévétiracétam étaient inférieur de 17 et 26%, respectivement, après prises de doses multiples de comprimés LP par rapport à l'utilisation répétée de comprimés à libération immédiate. Lorsque vous prenez du lévétiracétam après avoir pris un repas riche en matières grasses, après un petit-déjeuner riche en calories, les C max et T moyen max ont augmenté. Le T max est au pic 2 heures après repas

Métabolisme :

Le levetiracetam n'est pas largement métabolisé chez l'homme. La principale voie métabolique (24 % de la dose) est une hydrolyse enzymatique du groupe acétamide, avec laquelle les acides carboniques, le principal métabolite de l'UCB L057 (24% de la dose) sont synthétisés, et qui ne dépend pas d’aucune isoenzyme du cytochrome P450 hépatique. Le métabolite USB L057 n'a pas d'activité pharmacologique.

Deux métabolites mineurs ont également été identifiés. L'un a été obtenu par hydroxylation du cycle 2-oxo-pyrrolidine (2 % de la dose) et l'autre par ouverture du cycle 2-oxo-pyrrolidine (1% de la dose). Aucune inter-conversion énantiomérique n'a été mise en évidence pour le levetiracetam ou pour son principal métabolite.

Elimination :

La demi-vie plasmatique chez l'adulte est de 7±1h et ne varie ni avec la dose, ni avec la voie d'administration, ni avec l'administration répétée. Le lévétiracétam est éliminé de la circulation systémique par excrétion rénale sous forme inchangée, ce qui représente 66% de la dose administrée. La clairance corporelle totale moyenne était de 0.96 ml/min/kg et la clairance rénale est de 0,6 ml/min/kg. Le mécanisme d'excrétion est la filtration glomérulaire suivie d'une réabsorption tubulaire partielle. Le métabolite ucb L057 est excrété par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active avec une clairance rénale de 4ml/min/kg. L'élimination du lévétiracétam est corrélée à la clairance de la créatinine. La clairance du lévétiracétam est réduite chez les patients présentant une fonction rénale altérée.

Terrains particuliers :

Sujets âgés : la clairance corporelle totale a diminué de 38 % et la demi-vie a été de 2,5h plus longue chez les personnes âgées que chez les adultes sains. Cela est probablement dû à la diminution de la fonction rénale chez ces sujets.

Populations pédiatriques : les paramètres d'exposition à l'état d'équilibre normalisés en fonction de la dose, Cmax et ASC, étaient comparables entre les patients pédiatriques et adultes.

Grossesse :les niveaux de levetiracétam peuvent diminuer pendant la grossesse.

Genre : la Cmax du lévétiracétam LP était supérieure de 21 à 30 % et l'ASC était supérieure de 8 à 18 % chez les femmes (N = 12) par rapport aux hommes (N = 12). Cependant, les clairances ajustées en fonction du poids corporel étaient comparables.

Race : aucune étude pharmacocinétique formelle sur les effets de la race n'a été menée avec le lévétiracétam à libération prolongée ou immédiate. Cependant, les comparaisons d'études croisées impliquant des Caucasiens (N = 12) et des Asiatiques (N = 12) montrent que la pharmacocinétique du lévétiracétam à libération immédiate était comparable entre les deux races. Étant donné que le lévétiracétam est principalement excrété par les reins et qu'il n'y a pas de différences raciales importantes dans la clairance de la créatinine, des différences pharmacocinétiques dues à la race ne sont pas attendues.

Insuffisance rénale : la clairance du lévétiracétam est réduite de 40% chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, - de 50% en cas d’insuffisance modérée, et de 60% en cas d’une insuffisance sévère. La clairance du Levetiracetam et de son métabolite primaire est corrélée à la clairance de la créatinine. Chez les sujets adultes anuriques, la clairance totale a diminué de 70% par rapport aux patients en bonne santé. Environ 50% du lévétiracétam est éliminé du corps pendant la procédure standard d'hémodialyse de 4 heures.

Insuffisance hépatique : Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère et modérée, la pharmacocinétique du lévétiracétam est restée inchangée. Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère, la clairance totale est de 50% de celle des sujets normaux en raison d'une diminution de la clairance rénale. Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.