### m-metformine Plus SR

FORME ET PRESENTATION (début page)

Boîte de 30 comprimés sous blister PVC, comprenant du papier imprimé d’aluminium et une pellicule transparente de base.

COMPOSITION (début page)

Chlorhydrate de Metformine à libération prolongée BP 500 mg

Glimepiride BP 2 mg

Excipients q.s.p 1 comprimé.

LISTE DES EXCIPIENTS (début page)

Cellulose microcristalline, Talc purifié, Hydrocell K-100M, Stéarate de magnésium, Lactose, Guar,

Gélatine, Phosphate d'hydrogène de calcium, Hydroxybenzoate de méthyle, Hydroxybenzoate de propyle, Eau purifiée.

EXCIPIENTS A EFFET NOTOIRE

Lactose, Hydroxybenzoate de méthyle, Hydroxybenzoate de propyle.

INDICATIONS (début page)

Traitement adjuvant au régime alimentaire et à l’exercice physique pour abaisser la glycémie chez les patients diabétiques de type 2

Diabète de type 2 insuffisamment contrôlé par le glimépiride ou la metformine en monothérapie.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION (début page)

Mode d’administration : voie orale.

La posologie des médicaments antidiabétiques doit être individualisée en fonction des taux de glycémie du patient

Dose initiale recommandée : 1 cp/j au cours du petit déjeuner ou du 1° repas principal de la journée. La dose sera adaptée en fonction de l’efficacité et de la tolérance

Patients dont le contrôle de la glycémie par la metformine en monothérapie est insuffisant :

* Dose initiale de glimépiride : 1-2 mg

* Puis augmentation progressive après évaluation de la réponse thérapeutique

Patients traités par metformine et glimépiride en comprimés individuels :

* Doses basées sur celles prises initialement

* En cas de réponse insuffisante : 2 comprimés/jour

Dose maximale quotidienne recommandée chez l’adulte :

* Glimépiride : 8 mg

* Metformine : 2000 mg, soit 4 comprimés de m-metformineplus.

Durée du traitement : Le traitement est normalement une thérapie à long terme.

Populations particulières

Enfants : Les données sont insuffisantes pour recommander l'utilisation pédiatrique

Insuffisance rénale : Un DFG doit être évalué avant le début du traitement par des produits contenant de la metformine et au moins une fois par an par la suite.

CONTRE-INDICATIONS (début page)

Hypersensibilité à l’un des produits ou à l’un des composants

Grossesse et allaitement

Diabète insulino-dépendant

Acidose aiguë ou chronique y compris diabète acidocétosique avec ou sans coma

Insuffisance hépatique

Pathologie ou dysfonctionnement rénal (ex : clairance de la créatinine anormale) ou pouvant être induites par de pathologies telles que collapsus cardio-vasculaire, infarctus du myocarde aigu, septicémie

Maladie aiguë ou chronique pouvant provoquer une hypoxie tissulaire telle qu’une Insuffisance cardiaque congestive

Au cours d’examens radiologiques avec produits de contraste iodés en intravasculaire

INTERACTIONS (début page)

Association déconseillée :

Alcool

Produits de contraste iodés

Association nécessitant des précautions d'emploi :

Certains médicaments pouvant altérer la fonction rénale, et augmenter ainsi le risque d’acidose lactique : AINS, IEC, ARA II, diurétiques (de l’anse ou thiazidique), inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase (COX) II, Médicaments cationiques (amiloride, cimétidine, digoxine, morphine, procaïnamide, quinidine, ranitidine, vancomycine).

Miconazole, Glucocorticoïdes, Levothyrox

Association à prendre en compte :

Inducteurs ou inhibiteurs du cytochrome P450 2C9 (Rifampicine, fluconazole)

Estrogènes, contraceptifs oraux, phénytoïne, quinolones : risque de perte de contrôle de la glycémie, nécessitant une surveillance étroite.

Vitamine B12 : La metformine peut diminuer l’absorption de la vitamine B12. Cette réaction rare peut induire l’apparition d’une anémie pernicieuse réversible après arrêt de la metformine, ou supplémentation en vitamine B12

Anti-H2, IMAO, Danazol.

PRECAUTION D’EMPLOI (début page)

Mises en garde :

Effets cardiaques : Une augmentation du taux de mortalité d’origine cardiovasculaire a été rapportée lors de l’administration d’hypoglycémiants par voie orale, en comparaison à celui retrouvé lors des traitements par régime seul ou associé à l’insuline. Vu ses similitudes avec les hypoglycémiants par voie orale, une telle mise en garde peut s’appliquer au glimépiride.

Acidose lactique : Complication métabolique rare mais grave, fatale dans 50% des cas, due à l’accumulation de metformine au cours du traitement associant metformine et glimépiride.

Les taux sanguins de metformine sont alors > 5µg/ml. Elle survient principalement chez les patients diabétiques ayant une insuffisance rénale sévère ou une insuffisance cardiaque congestive.

Risque d’anémie hémolytique chez les patients porteurs d'un déficit en G6PD.

Précautions :

Hypoglycémie : Tous les sulfonylurées peuvent induire une hypoglycémie sévère. Le choix des patients, de la posologie, et la transmission d’informations sont importants afin de prévenir les épisodes d’hypoglycémie.

Perte de contrôle de la glycémie : Quand un patient stabilisé est exposé à un stress tel que fièvre, traumatisme, infection, acte chirurgical, un échappement transitoire au contrôle de la glycémie peut se produire. Il peut alors être nécessaire de suspendre le régime antidiabétique et d’administrer temporairement de l’insuline. Le traitement initial sera rétabli une fois l’épisode résolu.

Interventions chirurgicales : Tout traitement par antidiabétique oral doit être interrompu lors de toute intervention chirurgicale hormis les interventions mineures qui ne nécessitent pas de restrictions alimentaires ou hydriques. Il ne sera ré-institué qu’après arrêt du régime.

Consommation d’alcool : L’alcool potentialise les effets de la metformine sur le métabolisme des lactates, sa consommation doit donc être évitée durant le traitement.

Etats hypoxiques : un collapsus cardiovasculaire (choc) quelle qu'en soit la cause, une insuffisance cardiaque congestive aiguë, un infarctus aigu du myocarde et d'autres états caractérisés par une hypoxémie ont été associés à une acidose lactique et peuvent également provoquer une azotémie prérénale. Lorsque de tels événements surviennent chez des patients sous metformine, le médicament doit être rapidement arrêté.

Anémie hémolytique : Le traitement des patients atteints d'un déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD) avec des sulfamides hypoglycémiants peut entraîner une anémie hémolytique. Étant donné que le glimépiride est un sulfamide hypoglycémiant, des précautions doivent être prises chez les patients atteints de déficit en G6PD et une alternative non sulfonylurée doit être envisagée.

Usage pédiatrique : Il n’y a pas de données établies.

Personnes âgées : La metformine ayant une excrétion rénale, son utilisation doit être prudente chez les sujets âgés dont la fonction rénale est fréquemment réduite. En cas d’administration, la posologie doit être évaluée et une surveillance de la fonction rénale instaurée.

En raison de la présence de lactose, ce médicament ne doit pas être utilisé en cas de galactosémie, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en lactase (maladies métaboliques rares).

Ce médicament contient du parahydroxybenzoate et peut provoquer des réactions allergiques.

GROSSESSE ET ALLAITEMENT (début page)

Grossesse :

L’administration durant la grossesse est contre-indiquée. Un traitement par insuline doit être instauré.

Allaitement :

Malgré l’absence d’études effectuées chez l’être humain, au vu des études effectuées chez le rat, l’administration est contre-indiqué durant l’allaitement. Si le régime est insuffisant, l’administration d’insuline doit être rajoutée.

EFFETS INDESIRABLES (début page)

Troubles du métabolisme et de la nutrition : Hypoglycémie

Atteinte cutanée d’hypersensibilité

Trouble visuel transitoire au début de traitement : déficience visuelle temporaire

Troubles digestifs : nausées, vomissements, sensations de plénitude gastrique, douleurs abdominales, diarrhée

Augmentation du taux des enzymes hépatiques, atteintes hépatiques : cholestase, ictère, hépatite

Rares : atteintes des lignées sanguines: thrombocytopénie

De fréquence inconnue : prises de poids, alopécie

CONDUITE DE VEHICULES ET UTILISATION DE MACHINES (début page)

Les patients doivent être avertis du risque d'hypoglycémie, pouvant altéré la vigilance et affecter l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines, en particulier au début ou après une modification du traitement.

SURDOSAGE (début page)

Les sulfonylurées, y compris le glimépiride, peuvent provoquer une hypoglycémie avec signes modérés, sans perte de conscience ni signes neurologiques, qui doit être prise en charge par administration de glucose par voie orale et réajustement de posologie et du régime.

A des doses de 85 grammes de chlorhydrate de metformine, la survenue d’une acidose lactique a été rapportée, non accompagnée d’hypoglycémie. La metformine est dialysable avec une clairance maximale de 170 ml/min dans de bonnes conditions hémodynamiques.

L’hémodialyse peut donc être utile chez les patients suspects de surdosage.

PHARMACODYNAMIE (début page)

Classe pharmacologique : antidiabétique oral

Glimépiride : L’effet hypoglycémiant est principalement dû à la stimulation de sécrétion d’insuline par les cellules pancréatiques de type bêta.

Metformine : Augmente la tolérance du glucose chez les patients atteints de diabète de type 2 et abaisse la glycémie de base et post-prandiale. La metformine n’a pas de liens chimiques ou pharmacologiques avec les sulfonylurées, les thiazolidinesdiones, ou les inhibiteurs alpha glucosidase. La metformine diminue la production hépatique et l’absorption intestinale de glucose et accroît la sensibilité à l’insuline en augmentant la consommation et l’utilisation périphériques de glucose.

PHARMACOCINETIQUE (début page)

Absorption :

Glimépiride : Après administration d’une dose orale, le glimépiride est totalement absorbé

(100%) par le tractus gastro-intestinal. La quantité absorbée est significative 1 heure après son administration et les pics plasmatiques Cmax sont atteints en 2-3 heures. Quand le glimépiride est administré au cours d’un repas. Il n’y a que de légères modifications du Tmax (temps mis pour atteindre la Cmax) et de l’ASC.

Metformine à libération prolongée : L’entière biodisponibilité d’un comprimé de metformine

LP à 500 mg administré à jeûn est d’environ 50-60%. Après une dose orale de metformine

LP, la Cmax est obtenue après 7 heures en moyenne, et dans une fourchette de 4-8 heures.

Les pics plasmatiques sont inférieurs d’environ 20% à ceux obtenus avec à la metformine à libération immédiate, cependant, l’étendue de l’absorption (mesurée par l’ASC) est identique.

Distribution :

Glimépiride : Après injection IV chez des sujets normaux, le volume de distribution (Vd) est de

8,8 litres (113ml/kg) et la clairance corporelle totale de 47,8 ml/min. La liaison aux protéines plasmatiques est supérieure à 99,5%.

Metformine à libération prolongée : Aucune étude n’a été effectuée. La metformine se lie peu aux protéines plasmatiques. La metformine diffuse dans les érythrocytes, très probablement en fonction du temps.

Métabolisme :

Glimépiride : Le glimépiride est totalement métabolisé par une biotransformation oxydative, que ce soit après administration d’une dose orale ou par voie IV. Les principaux métabolites sont le dérivé cyclo hexyl hydroxy methyl (M1), et le dérivé carboxyl (M2). Le cytochrome

P450 II C9 est impliqué dans la biotransformation du glimépiride en M1. Le dérivé M1 est ensuite métabolisé en M2, par un ou plusieurs enzymes cytolytiques. Le dérivé M1, et non le dérivé M2, possède environ 1/3 de l’activité pharmacologique. Le mécanisme d’action n’est pas élucidé.

Metformine à libération prolongée : Aucune étude n’a été effectuée.

Excrétion :

Glimépiride : Après administration d’une dose orale de glimépiride-C14, 60% de la radioactivité est retrouvée dans les urines en 7 jours. Les dérivés M1 (prédominant) et M2 représentent 80-90% de la quantité totale. Environ 40% sont retrouvés dans les féces, M1 et M2 en représentent environ 70%. Aucune trace de la molécule mère n’est retrouvée dans les urines ou les selles. Après administration d’une dose IV, aucune excrétion par voie biliaire de glimépiride ou de ses métabolites n’a pu être mise en évidence.

Metformine : Après administration d’une dose IV, les études effectuées chez des sujets normaux ont montré que la metformine est excrétée sous forme inchangée dans les urines, qu’elle ne subit aucun métabolisme hépatique et qu’elle n’est pas excrétée par voie biliaire.

La clairance rénale de la metformine est environ 3,5 fois plus élevée que celle de la créatinine, ce qui indique que son élimination est principalement assurée par la sécrétion tubulaire rénale. Après administration d’une dose orale, environ 90% de la dose absorbée est éliminée par le rein dans les 24 heures, avec une demi-vie plasmatique d’environ 6,2 heures. Au niveau plasmatique, la demi-vie est d’environ 17,6 heures, ce qui suggère que les érythrocytes peuvent être un compartiment de distribution.

CECI EST UN MEDICAMENT

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FABRICANT

Psychotropics India Limited

Plot No.12 & 12A, Industrial Park-2, Phase-1,

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Date de révision : 12/2021

TITULAIRE

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