### Grani-Denk 1 mg/ml

COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE (début page)

Substance active : granisétron

Chaque ml de solution contient 1 mg granisétron (correspondant à 1,12 mg de chlorhydrate de granisétron).

Excipient à effet notoire : sodium

FORME PHARMACEUTIQUE (début page)

Solution à diluer pour solution injectable ou pour perfusion. La solution est un liquide limpide et incolore.

Indications thérapeutiques (début page)

Grani-Denk 1 mg/ml est indiqué chez l’adulte dans la prévention et le traitement :

* des nausées et vomissements aigus induits par la chimiothérapie et la radiothérapie,

* des nausées et vomissements post-opératoires.

Grani-Denk 1 mg/ml est indiqué dans la prévention des nausées et vomissements retardés induits par la chimiothérapie et la radiothérapie.

Grani-Denk 1 mg/ml est indiqué chez l’enfant âgé de 2 ans et plus dans la prévention et le traitement des nausées et vomissements aigus induits par la chimiothérapie.

Posologie et mode d’administration (début page)

Posologie

Nausées et vomissements induits par la chimiothérapie ou la radiothérapie

Prévention (nausées aiguës et retardées)

Une dose de 1 à 3 mg (10 à 40 µg/kg) du granisétron doit être administrée soit par injection intraveineuse (IV) lente soit diluée en perfusion intraveineuse, 5 minutes avant le début de la chimiothérapie. La solution doit être diluée à 5 ml par mg.

Traitement (nausées aiguës)

Une dose de 1 à 3 mg (10 à 40 µg/kg) du granisétron doit être administrée soit par injection intraveineuse lente, soit diluée en perfusion intraveineuse sur 5 minutes. La solution doit être diluée à 5 ml par mg. Des doses d’entretien ultérieures du granisétron peuvent être administrées en respectant un intervalle d’au moins 10 minutes entre chacune d’elles. La dose maximale ne doit pas dépasser 9 mg par 24 heures.

Association avec les corticostéroïdes

L’efficacité du granisétron par voie parentérale peut être augmentée par l’administration intraveineuse d’une dose de corticostéroïde, par exemple 8 mg à 20 mg de dexaméthasone avant le début du traitement cytostatique ou 250 mg de méthylprednisolone avant le début et peu après la fin de la chimiothérapie.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du granisétron chez l’enfant âgé de 2 ans et plus ont été bien établies dans la prévention et le traitement (contrôle) des nausées et vomissements aigus induits par la chimiothérapie et dans la prévention et le traitement (contrôle) des nausées et vomissements retardés induits par la chimiothérapie. Une dose de 10 à 40 µg/kg de poids corporel (jusqu’à 3 mg), diluée dans 10 à 30 ml de soluté pour perfusion, doit être administrée par perfusion intraveineuse sur 5 minutes, avant le début de la chimiothérapie. Une dose supplémentaire peut être administrée dans les 24 heures, si nécessaire. Cette dose additionnelle ne doit pas être administrée dans les 10 minutes après la perfusion initiale.

Nausées et vomissements post-opératoires

Une dose de 1 mg (10 µg/kg) du granisétron doit être administrée par injection intraveineuse lente. La dose maximale du granisétron ne doit pas dépasser 3 mg par 24 heures.

Pour la prévention des nausées et vomissements post-opératoires, l’administration doit être terminée avant l’initiation de l’anesthésie.

Population pédiatrique

Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 5.1 mais aucune recommandation posologique ne peut être donnée. Les données cliniques sont insuffisantes pour recommander l’administration de la solution injectable chez l’enfant dans la prévention et traitement des nausées et vomissements post-opératoires.

Populations spéciales :

Patients âgés et insuffisance rénale

Aucune précaution particulière n’est nécessaire chez les patients âgés, ou en cas d’insuffisance rénale.

Insuffisance hépatique

À ce jour, il n’a pas été mis en évidence d’augmentation des évènements indésirables chez les patients ayant des troubles hépatiques. En se basant sur sa cinétique, bien qu’aucun ajustement posologique ne soit nécessaire, le granisétron doit être utilisé avec prudence dans ce groupe de patients.

Mode d’administration

Cette administration peut être réalisée par injection intraveineuse lente (sur 30 secondes) soit par perfusion intraveineuse sur 5 minutes, diluée dans 20 à 50 ml de soluté pour perfusion.

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique

Contre-indications (début page)

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 1.

Mises en garde spéciales et précautions d’emploi (début page)

Le granisétron pouvant diminuer la motricité intestinale les patients présentant des signes d’occlusion intestinale subaiguë doivent être surveillés après son administration.

Comme avec d’autres antagonistes des récepteurs 5-HT3, des modifications de l’ECG, dont l’allongement de l’intervalle QT, ont été rapportées avec le granisétron. Ces modifications peuvent avoir des conséquences cliniques chez les patients souffrant de troubles du rythme ou de la conduction cardiaque préexistants. Il convient donc d’être prudent chez les patients atteints de comorbidités cardiaques, recevant une chimiothérapie cardiotoxique et/ou présentant des troubles électrolytiques concomitantes.

Des cas de sensibilité croisée entre antagonistes des récepteurs 5-HT3 (par exemple, dolasétron, ondansétron) ont été rapportés.

Syndrome sérotoninergique

Des cas de syndrome sérotoninergique ont été rapportés lors de l'utilisation d’antagonistes des récepteurs 5-HT3 utilisés seuls mais plus particulièrement en association à des médicaments sérotoninergiques (y compris les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNa)). Une surveillance appropriée des patients est recommandée afin de détecter les symptômes de type syndrome sérotoninergique.

Grani-Denk 1 mg/ml contient du sodium, mais moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par ampoule.

Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions(début page)

Comme avec d’autres antagonistes des récepteurs 5-HT3, des modifications de l’ECG, dont l’allongement de l’intervalle QT, ont été rapportées avec le granisétron. Cela peut avoir des conséquences cliniques chez les patients recevant de façon concomitante des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT et/ou arythmogènes.

Les études réalisées chez des sujets sains n’ont pas mis en évidence d’interaction entre le granisétron et les benzodiazépines (lorazépam), les neuroleptiques (halopéridol) ou les anti-ulcéreux (cimétidine). De plus, il n’a pas été mis en évidence d’interaction entre le granisétron et les chimiothérapies anticancéreuses émétisantes.

Aucune étude d’interaction spécifique n’a été réalisée chez des patients sous anesthésie.

Médicaments sérotoninergiques (par exemple : ISRS et IRSNa)

Des cas de syndrome sérotoninergique ont été rapportés suite à l'utilisation concomitante d'antagonistes des récepteurs 5-HT3 et d’autres médicaments sérotoninergiques (y compris les ISRS et IRSNa).

Fertilité, grossesse et allaitement (début page)

Grossesse

Il existe des données limitées sur l’utilisation du granisétron chez la femme enceinte. Les études chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation du granisétron pendant la grossesse.

Allaitement

L’excrétion du granisétron ou de ses métabolites dans le lait maternel n’est pas connue à ce jour. Par mesure de précaution, l’allaitement n’est pas conseillé au cours du traitement avec Grani-Denk 1 mg/ml.

Fertilité

Chez le rat, le granisétron n’a pas eu d’effet délétère sur la reproduction ou sur la fertilité.

Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Grani-Denk 1 mg/ml ne devrait pas altérer l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Effets indésirables (début page)

Résumé du profil de tolérance

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec granisétron sont les céphalées et la constipation pouvant être transitoires. Des modifications de l’ECG, dont l’allongement de l’intervalle QT, ont été rapportées avec granisétron.

Résumé des effets indésirables

La liste des effets indésirables suivant a été établie à partir des essais cliniques et des données post- commercialisation concernant granisétron et d’autres antagonistes des récepteurs 5-HT3.

Les catégories de fréquence sont définies comme suit: Très fréquent : ≥ 1 / 10

Fréquent : ≥ 1/ 100 à < 1/ 10

Peu fréquent : ≥ 1 / 1000 à < 1 / 100

Rare : ≥ 1/10000 à < 1/1000

Très rare : < 1/10000

Affections du système immunitaire

Peu fréquent: Réactions d’hypersensibilité (anaphylaxie, urticaire, par exemple)

Affections psychiatriques

Fréquent: Insomnie

Affections du système nerveux

Très fréquent: Céphalées

Peu fréquent: Réactions extrapyramidales, Syndrome sérotoninergique

Affections cardiaques

Peu fréquent: Allongement de l’intervalle QT

Affections gastro-intestinales Très fréquent: Constipation Fréquent: Diarrhée

Affections hépatobiliaires

Fréquent: Augmentation des transaminases hépatiques (fréquence similaire chez les patients recevant le traitement comparateur)

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent: Éruption cutanée

Description de certains effets indésirables particuliers

Comme avec d’autres antagonistes des récepteurs 5-HT3, des modifications de l’ECG, dont l’allongement de l’intervalle QT ont été rapportées avec le granisétron.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration.

Surdosage (début page)

Il n’existe pas d’antidote spécifique au granisétron. En cas de surdosage avec l’injection, un traitement symptomatique doit être administré. Des doses allant jusqu’à 38,5 mg de granisétron en une injection unique ont été rapportées, provoquant qu’une légère céphalée sans autres séquelles.

Propriétés pharmacodynamiques (début page)

Classe pharmacothérapeutique : Antiémétiques et Anti-nauséeux, Antagonistes de la Sérotonine (5- HT3)

Code ATC: A04AA02

Mécanismes neurologiques, nausées et vomissements induits par la sérotonine

La sérotonine est le principal neurotransmetteur responsable des vomissements secondaires à la chimiothérapie ou la radiothérapie. Les récepteurs 5-HT3 sont localisés dans 3 zones : les terminaisons nerveuses vagales du tractus gastro-intestinal et les chémorécepteurs de la trigger zone (zone gâchette) situés dans l’area postrema et le noyau du tractus solitaire du centre du vomissement dans le tronc cérébral. La zone gâchette est située dans le plancher du 4ème ventricule (area postrema). Cette structure est dépourvue de barrière hémato-encéphalique et détectera les agents émétisants dans la circulation sanguine et le liquide céphalo-rachidien. Le centre du vomissement est situé dans les structures médullaires du tronc cérébral. Il reçoit essentiellement les stimuli de la zone gâchette et un stimulus vagal et sympathique de l’intestin.

Après une exposition à des radiations ou à des substances cytotoxiques, la sérotonine (5-HT) est libérée par les cellules entérochromaffines de la muqueuse de l’intestin grêle qui sont adjacentes aux afférences vagales sur lesquelles les récepteurs 5-HT3 sont situés. La sérotonine libérée active les neurones vagaux par l’intermédiaire des récepteurs 5-HT3 aboutissant à une réponse émétisante médiée par les récepteurs de la zone gâchette de l’area postrema.

Mécanisme d’action

Le granisétron est un anti-émétique puissant et un antagoniste hautement sélectif des récepteurs de la

5-hydroxytryptamine (5-HT3). Les études avec des ligands radio-marqués ont montré que le granisétron avait une affinité négligeable avec d’autres types de récepteurs, dont les sites de liaison de la 5-HT et de la dopamine D2.

Nausées et vomissements induits par la chimiothérapie et la radiothérapie

Le granisétron administré par voie intraveineuse a montré qu’il prévenait les nausées et les vomissements associés à la chimiothérapie chez l’adulte et l’enfant de 2 à 16 ans.

Nausées et vomissements post-opératoires

Le granisétron administré par voie intraveineuse s’est montré efficace dans la prévention et le traitement des nausées et vomissements post-opératoires de l’adulte.

Propriétés pharmacologiques du granisétron

Une interaction avec les agents neurotropes et d’autres substances actives, en rapport avec leur activité

sur le cytochrome P450, a été rapportée.

Des études in vitro ont révélé que la sous-famille 3A4 du cytochrome P450 (impliquée dans le métabolisme de quelques-uns des principaux agents narcotiques) n’est pas affectée par le granisétron. Bien que l’on ait montré que le kétoconazole inhibe le cycle d’oxydation du granisétron in vitro, cet effet n’est pas jugé comme cliniquement significatif.

Bien qu’un allongement de l’intervalle QT ait été observé avec des antagonistes des récepteurs 5-HT3 (voir rubrique 4.4), cet effet est d’une si faible incidence et magnitude qu’il n’y a pas de traduction clinique chez le sujet normal. Cependant, il est conseillé de surveiller à la fois l’ECG et les anomalies cliniques lorsque les patients sont traités simultanément avec des agents connus pour prolonger l’espace QT.

Population pédiatrique

L’utilisation clinique du granisétron a été rapportée par Candiotti et coll. Une étude multicentrique prospective, randomisée, réalisée en double aveugle sur des groupes parallèles, a évalué 157 enfants âgés de 2 à 16 ans devant subir une intervention chirurgicale élective. Les nausées et vomissements post-opératoires ont été parfaitement contrôlés pendant les deux premières heures suivant l’intervention chez la plupart des patients.

Propriétés pharmacocinétiques (début page)

La pharmacocinétique du granisétron administré oralement est linéaire jusqu’à 2,5 fois la dose recommandée chez l’adulte. D’après les études de recherche de doses, il est à noter cependant que l’efficacité antiémétique du granisétron n’est pas explicitement corrélée aux doses administrées ou aux concentrations plasmatiques du granisétron.

Une quadruple augmentation prophylactique de la dose initiale de granisétron ne présente pas de différences en terme de proportions de patients répondant au traitement ou de durée de contrôle des symptômes.

Distribution

La distribution du granisétron est importante, avec un volume de distribution moyen d’environ 3 l/kg.

La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 65 %.

Biotransformation

Le granisétron est essentiellement métabolisé dans le foie par oxydation suivie d’une conjugaison. Les composés principaux sont le 7-OH-granisétron et ses conjugués sulfates et glucuronides. Bien que des propriétés anti-émétiques aient été observées pour le 7-OH-granisétron et le granisétron N-dimethyl indazoline, il est peu probable qu’ils contribuent de manière significative à l’activité pharmacologique du granisétron chez l’adulte. Des études in vitro sur microsomes hépatiques ont montré que la principale voie métabolique du granisétron était inhibée par le kétoconazole, suggérant ainsi que son métabolisme est médié par la sous-famille 3A du cytochrome P450.

Élimination

Le granisétron est essentiellement éliminé par métabolisation hépatique. En moyenne 12 % d’une dose administrée se retrouvent sous forme de granisétron inchangé dans les urines, tandis que la proportion de ses métabolites atteint 47 % de la dose. Le reste est excrété dans les fèces sous forme de métabolites. La demi-vie plasmatique moyenne, par voies orale et intraveineuse, est d’environ 9 heures, avec une large variabilité inter-sujets.

Pharmacocinétique dans des populations particulières

Insuffisance rénale

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère, les données montrent que les paramètres pharmacocinétiques enregistrés après une dose intraveineuse unique sont généralement comparables à ceux observés chez les sujets sains.

Insuffisance hépatique

Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique secondaire à un envahissement tumoral, la clairance plasmatique totale d’une dose intraveineuse a été quasiment 50% inférieure à celle des patients ne présentant pas d’atteinte hépatique. Néanmoins, aucun ajustement posologique n’est nécessaire.

Patients âgés

Chez les patients âgés ayant reçu une dose intraveineuse unique, les paramètres pharmacocinétiques se sont situés dans les limites de ceux observés chez des patients plus jeunes.

Population pédiatrique

Chez les enfants ayant reçu une dose intraveineuse unique, les paramètres pharmacocinétiques sont comparables à ceux observés chez l’adulte après ajustement en fonction du poids corporel des paramètres appropriés (volume de distribution, clairance plasmatique totale).

Données de sécurité préclinique

Les données précliniques n’ont révélé aucun risque particulier pour l’homme, sur la base d’études conventionnelles de pharmacologie, de toxicité à doses répétées, de toxicité sur la reproduction et de génotoxicité. Les études de carcinogénicité n’ont révélé aucun risque particulier pour l’homme lorsque la dose recommandée chez l’homme est utilisée. Cependant, en cas d’administration de doses supérieures et sur une période prolongée, le risque de carcinogénicité ne peut être exclus.

Une étude sur des canaux ioniques de clones cardiaques humains a montré que le granisétron avait le potentiel d’affecter la repolarisation cardiaque en bloquant les canaux potassiques HERG. Il a été montré que le granisétron bloquait à la fois les canaux sodiques et potassiques, ce qui potentiellement affecte la dépolarisation et repolarisation par allongement des intervalles PR, QRS et QT. Cette donnée permet de mieux appréhender les mécanismes moléculaires associés à cette classe pharmacologique entraînant l’apparition de modifications de l’ECG (en particulier allongement du QT et du QRS). Cependant, il n’y a pas de modification de la fréquence cardiaque, de la pression sanguine ou du tracé de l’ECG. Si des modifications apparaissent, elles sont en général sans retentissement clinique.

DONNÉES PHARMACEUTIQUES (début page)

1. Liste des excipients

Chlorure de sodium

Acide citrique monohydraté

Hydroxyde de sodium

Eau pour préparations injectables

2. Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique

3. Durée de conservation

Ampoule non ouverte : 36 mois

Après l’ouverture : Le produit doit être utilisé immédiatement après ouverture de l’ampoule. Réservé à un usage unique. Toute solution non utilisée doit être éliminée.

Après dilution:

La stabilité physico-chimique du médicament a été démontrée pendant 24 heures à une température maximale de 25 °C, dans des conditions normales de luminosité et sans exposition directe à la lumière du soleil. D’un point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne doivent normalement pas excéder 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, à moins que la dilution n’ait été réalisée dans des conditions d’asepsie contrôlées et validées.

4. Précautions particulières de conservation

À conserver à une température inférieure à 25°C. Ne pas congeler.

Conserver les ampoules dans l’emballage extérieur afin d’en protéger le contenu de la lumière.

N’utilisez pas Grani-Denk 1 mg/ml si vous remarquez que la solution n’est pas limpide et exempte de particules.

5. Nature et contenu de l’emballage extérieur

Ampoules en verre incolore avec un volume de 1 ml ou 3 ml. Présentation: 5 x 1 ml ou 5 x 3 ml

Précautions particulières d’élimination et manipulation

Préparation pour administration intraveineuse

Réservé à un usage unique. A diluer avant utilisation.

Adulte

Le contenu d’une ampoule de 1 ml peut être dilué jusqu’à un volume de 5 ml et le contenu d’une ampoule de 3 ml peut être dilué jusqu’à un volume de 15 ml.

Grani-Denk 1 mg/ml peut également être dilué dans 20 à 50 ml de solution pour perfusion, puis administré en perfusion intraveineuse sur 5 minutes.

Grani-Denk 1 mg/ml est compatible avec les solutions suivantes :

- Chlorure de sodium pour injection à 0,9 % (m/v)
- Chlorure de sodium à 0,18 % (m/v) et glucose à 4 % pour injection
- Glucose pour injection à 5 % (m/v)
- Solution de Hartmann
- Lactate de sodium pour injection à 1,87 % (m/v)
- Solution de mannitol pour injection à 10 %
- Hydrogénocarbonate de sodium pour injection à 1,4 % (m/v)
- Hydrogénocarbonate de sodium pour injection à 2,74 % (m/v)
- Hydrogénocarbonate de sodium pour injection à 4,2 % (m/v)

Grani-Denk 1 mg/ml doit être dilué uniquement dans l’une de ces solutions pour perfusion.

Grani-Denk 1 mg/ml ne doit être mélangé avec aucun autre médicament.

Enfant âgé de 2 ans et plus

Pour préparer une dose de 10-40 µg/kg de poids corporel, diluer le volume correspondant dans une solution adaptée (p. ex. pour adultes) pour obtenir un volume total de 10-30 ml.

D’une manière générale, ne pas mélanger Grani-Denk 1 mg/ml à d’autres médicaments.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Denk Pharma GmbH & Co. KG Prinzregentenstr. 79

81675 München

Allemagne

NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ EN ALLEMAGNE

887600.00

DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION EN ALLEMAGNE

13.03.2013

DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

11/2017

RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale (Liste I)